Bosentan, antagonista receptorów endotelinowych ETA i ETB, okazał się lekiem dobrze tolerowanym i skutecznym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Ponadto w badaniu BREATHE-5 wykazano, że poprawia on wydolność wysiłkową i hemodynamikę krążenia płucnego u pacjentów z zespołem Eisenmengera. Problem skuteczności w obserwacji średnio- i długoterminowej nie został jednak wyjaśniony, a niektórzy badacze zwracali uwagę, że długotrwałe stosowanie bosentanu może się wiązać ze spadkiem odnoszonych korzyści. Dlatego też celem autorów przytaczanej pracy była ocena średnio- i długoterminowej skuteczności, bezpieczeństwa oraz tolerancji terapii bosentanem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wadą wrodzoną serca (PAH-CHD).
Do analizy włączono retrospektywnie 39 dorosłych pacjentów z PAH-CHD, u których terapię bosentanem rozpoczęto między październikiem 2007 a czerwcem 2010 r. Przez pierwsze 4 tygodnie bosentan dawkowano 62,5 mg 2 x/d., a następnie 125 mg 2 x/d. Ostatecznej obserwacji chorych dokonano w grudniu 2010 r. Przed wdrożeniem leczenia uczestników poddano cewnikowaniu serca w celu pomiaru parametrów hemodynamicznych, takich jak średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (MPAP) i stosunek ciśnienia płucnego do systemowego. Dodatkowo oceniano wydolność wysiłkową (mierzoną za pomocą testu 6-minutowego marszu — 6MWD) oraz saturację zarówno przed rozpoczęciem terapii, jak i podczas wizyt kontrolnych (w 1., 3., 6., 9., 12., 18. i 24. miesiącu od wdrożenia leku). Ze względu na trudności związane z oceną wydolności wysiłkowej u pacjentów z zespołem Downa w grupie tej nie analizowano wyników 6MWD. Wykonane badania laboratoryjne obejmowały pomiar aminotransferaz — asparaginowej (AST) i alaninowej (ALT), a także stężenie hemoglobiny. Rejestrowano działania niepożądane.
Jak już wspomniano, analizą objęto grupę 39 pacjentów, spośród których 10 cierpiało na zespół Downa. W chwili przyjęcia do ośrodka, gdzie prowadzono badanie, 3 osoby były w trakcie terapii bosentanem, 1 przyjmowała sildenafil w dawce 50 mg 3 x/d.
Średnia wieku wynosiła 38,67 ± 13,32 roku. Kobiety stanowiły 59% (n = 23), 74% (n = 29) badanych było rasy białej, 13% (n = 5) — żółtej. Większość pacjentów (n = 36, w tym 9 z zespołem Downa) otrzymywała leki przeciwkrzepliwe/przeciwpłytkowe, głównie warfarynę (50%) i kwas acetylosalicylowy (36%), oraz inne leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy, takie jak: beta-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści wapnia i diuretyki. Spośród 8 pacjentów przyjmujących preparaty żelaza 6 stanowiły kobiety.
Zespół Eisenmengera stwierdzono u 35 (90%) badanych. Do patologii leżących u jego podłoża należały: ubytek przegrody komorowej (VSD) — 12 (31%), ubytek w przegrodzie przedsionkowo-komorowej (AVSD) — 9 (23%), przełożenie wielkich pni tętniczych z VSD — 5 (13%), ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASDII) — 3 (8%), atrezja tętnicy płucnej — 4 (10%), okienko aortalno-płucne 2 (5%), przetrwały przewód tętniczy — 2 (5%), wspólny pień tętniczy 1 (3%) i atrezja zastawki trójdzielnej — 1 (3%). U 4 pacjentów dokonano korekcji wady.
Początkowe MPAP u osób, u których dokonano cewnikowania serca, wynosiło 72,3 ± 18,6 mm Hg (n = 19), a średni stosunek ciśnienia płucnego do systemowego — 0,95 ± 0,17 (zakres: 0,48–1,33; n = 24).
Ze względu na problemy z tolerancją u 1 pacjenta z zespołem Downa nie udało się wdrożyć wyższej dawki leku po 4 tygodniach terapii. Ostatecznie osiągnięto to po ponad 2 latach od wdrożenia leczenia.
W omawianej analizie średni czas terapii bosentanem od jej rozpoczęcia do ostatniej obserwacji wyniósł 2,1 ± 1,5 roku dla ogółu pacjentów (n = 39), 2,2 ± 1,3 roku dla osób bez zespołu Downa (n = 29) oraz 2,0 ± 2,2 lat dla chorych z trisomią 21 (n = 10).
Po przeanalizowaniu danych dotyczących pacjentów bez współistniejącego zespołu Downa (n = 25; 4 chorych wykluczono ze względu na brak początkowych wyników) okazało się, że wynik 6MWD poprawiał się przy każdej wizycie kontrolnej. Po 2-letniej obserwacji średnie zwiększenie dystansu przebywanego przez pacjentów z PAH-CHD w 6MWD wyniosło 54 m i było znamienne statystycznie (p < 0,0001). Wyniki uzyskiwane przez mężczyzn były średnio o 33 m lepsze od uzyskiwanych przez kobiety (p < 0,01). Warto zauważyć, że wyjściowo nie odnotowano różnic w wynikach 6MWD między mężczyznami a kobietami (odpowiednio 295 ± 126 v. 291 ± 100 m; p = 0,9). Zaobserwowano natomiast różnice w stężeniu hemoglobiny (20,9 ± 3,2 v. 16,3 ± 3,9 g/dl; p = 0,011). Jednak pod koniec obserwacji zjawisko to nie występowało (19,9 ± 2,6 v. 17,2 ± 2,7 g/dl; p = 0,074), co zapewne wiązało się z zastosowaniem suplementacji żelaza u 4 pacjentek wykonujących 6MWD. Wobec doniesień, że uzupełnianie zasobów żelaza wiąże się z poprawą tolerancji wysiłkowej u pacjentów z zespołem Eisenmengera, jasne jest, że w przypadku opisywanego badania lepsze wyniki 6MWD wśród mężczyzn nie wiązały się z terapią tym pierwiastkiem. Przyczyna zjawiska pozostaje niewyjaśniona.
Pomiary saturacji, AST i ALT przez cały okres obserwacji utrzymywały się na stałym poziomie. W trakcie trwania badania u 16 (41%) pacjentów wystąpiły 22 działania niepożądane, takie jak: bóle głowy (n = 10), obrzęki kończyn dolnych (n = 4), zapalenie nosogardła (n = 3), uczucie ciężkich nóg (n = 2), uderzenia gorąca, interakcja z warfaryną, swędzenie (n = 1). Jednak u żadnego z chorych nie zaprzestano terapii z wymienionych wyżej powodów. Podczas obserwacji stwierdzono 7 zgonów. Wśród przyczyn u pacjentów z zespołem Downa autorzy wymieniają udar mózgu (n = 1), powikłania oddechowe (n = 1) i postępującą niewydolność serca (n = 1). W przypadku pozostałych pacjentów zgon nastąpił w mechanizmie nagłej śmierci sercowej (n = 2), z powodu ropnia mózgu (n = 1) i krwioplucia (n = 1). W przypadku żadnego z tych zgonów nie stwierdzono związku ze stosowaniem bosentanu.
Podsumowując, wyniki uzyskane przez autorów przytaczanej pracy wskazują, że pacjenci z PAH-CHD mogą odnieść długoterminowe korzyści związane z poprawą wydolności wysiłkowej. Ponadto badanie dostarcza dowodów na to, że bosentan jest lekiem dobrze tolerowanym zarówno u pacjentów z zespołem Downa, jak i bez niego.

Komentarz prof. T. Pasierskiego: Zespół Eisenmengera, przez wiele lat traktowany jako choroba niuleczalna, na naszych oczach zmienia swój charakter. Korzystne doświadczenie uzyskane w farmakoterapii tętniczego nadciśnienia płucnego udaje się przenieść na tę grupę chorych, których liczba, dzięki postępowi polskiej kardiochirurgii, jest coraz mniejsza. W celu zapewnienia dostępności do takiego leczenia chorym z zespołem Eisenmengera konieczne wydaje się stworzenie odpowiedniego programu terapeutycznego NFZ.