Terapia przeciwpłytkowa z zastosowaniem 75–325 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) dziennie jest zalecana jako prewencja chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą. Zalecenia te są oparte na dowodach, że leczenie przeciwpłytkowe znacznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych bez zwiększania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przeszłości większość dowodów pochodziła z badań, do których nie kwalifikowano pacjentów z cukrzycą, ale odkąd została ona uznana ekwiwalentem choroby wieńcowej wnioski te zostały rozszerzone również na tę grupę pacjentów.
Niedawno przeprowadzono 2 badania kliniczne, które oceniały wpływ stosowania ≤ 100 mg ASA dziennie w pierwotnej prewencji incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że stosowanie ASA w takiej dawne nie zmniejsza istotnie ryzyka zgonu albo zdarzenia sercowo-naczyniowego. Ponadto dane z tych badań sugerują, że stosowanie małych dawek ASA może przynosić więcej strat niż korzyści. Dlatego tez podano w wątpliwość rolę ASA w prewencji pierwotnej u pacjentów z cukrzycą. W 6 metaanalizach opublikowanych od 2009 r. nie wykazano korzyści ze stosowania ASA u pacjentów z cukrzycą w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Jedną z potencjalnych przyczyn braku korzyści ze stosowania ASA może być oporność na ASA. W przebiegu cukrzycy dochodzi do wielu zmian biochemicznych, w tym do wzrostu reaktywności płytek krwi. U osób z cukrzycą odpowiedź na ASA jest słabsza niż w populacji ogólnej. Dokładny mechanizm nie jest poznany, ale wykazano, że przy stosowaniu większych dawek (> 100 mg/dz.) w porównaniu z mniejszymi dawkami, które są również częściej stosowane (81 mg/dz.), obserwowano istotnie niższy wskaźnik oporności na ASA. Ponadto zaobserwowano, że dawka < 75 mg ASA dziennie nie zmniejszała istotnie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, podczas gdy dawki 75–1500 mg dziennie znamiennie redukowały to ryzyko. Jednak wyniki te otrzymano w grupie pacjentów wysokiego ryzyka, bez względu na występowanie cukrzycy.
Potencjalna zależność między dawką a odpowiedzią na aktywność przeciwpłytkową może mieć istotne znaczenie w leczeniu cukrzycy, ponieważ większość pacjentów przyjmuje ASA w dawce < 100 mg/dz. Dotychczas nie zbadano takiej zależności i powstało tylko 1 badanie z randomizacją, które oceniało dawkę > 100mg ASA u pacjentów z cukrzycą (ETDRS, Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study). W omawianej metaanalizie skupiono się na badaniu wpływu dawki ASA na prewencję pierwotną i wtórną zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą.
Metaanaliza oparta jest na 17 badaniach z randomizacją i 4 badaniach kohortowych, w których łącznie uczestniczyło 17 552 pacjentów. Czas obserwacji wynosił 1–11,6 roku (mediana 3,8 roku). Dla każdego z badań zgromadzono dane dotyczące liczby uczestników z cukrzycą w każdej z grup badawczych i liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych. W 4 badaniach pacjenci z cukrzycą stanowili całą grupę badawczą, a w pozostałych 17 stanowili 2–76% uczestników (mediana 8,8%). W 2 badaniach brali udział pacjenci tylko z cukrzycą typu 2, w 2 badaniach —pacjenci z cukrzycą typu 1 i 2, ale tylko w jednym z tych badań przedstawiono wyniki w zależności od typu choroby. W 7 badaniach oceniano wpływ ASA na prewencję pierwotną, w 7 badaniach oceniano wpływ ASA na prewencję wtórną, a w pozostałych 7 badaniach 3–60% pacjentów z cukrzycą miało w wywiadzie zawał serca, udar lub chorobę wieńcową. W niektórych badaniach oceniano różne dawki ASA, więc aby uniknąć nieprawidłowości przeanalizowano każdą dawkę w odniesieniu do grupy kontrolnej jako osobne badanie. W ten sposób otrzymano 14 badań (n = 9991) z zastosowaniem dawki < 100 mg ASA dziennie, 5 badań (n = 2611) z dawką 101–326 mg ASA dziennie i 9 badań (n = 4920) z dawką > 325 mg ASA dziennie, w których porównano je z placebo.
Analiza pierwotnych punktów końcowych była oparta na 1172 zgonach w grupie 7592 pacjentów stosujących ASA (15,4%) i 1520 zgonach w grupie kontrolnej liczącej 8269 (18,4%) osób. Zbiorcze RR wszystkich 25 badań (I2 = 57%) wynosiło 0,93 (95% CI 0,81–1,07; p = 0,31). Stratyfikacja wg dawki ASA wykazała niewielkie i nieistotne statystycznie różnice w zbiorczych RR.
Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 447 spośród 5798 (7,7%) osób stosujących ASA oraz 599 spośród 6456 pacjentów z grupy kontrolnej (9,3%). Zbiorcze RR na podstawie 16 badań (I2 = 54%) wynosiło 0,98 (95% CI 0,76–1,25; p = 0,86). Stratyfikacja ze względu na dawkę ASA nie wykazała istotnych związków.
Zawał serca wystąpił u 547 z 6605 (8,3%) pacjentów przyjmujących ASA i u 720 spośród 7210 pacjentów z grupy kontrolnej (10,0%). Zbiorcze RR na podstawie 18 badań (I2 = 71%) wynosiło 0,84 (95% CI 0,65–1,09; p = 0,20). Po uwzględnieniu dawki ASA wykazano, że wyniki dla dawek < 100 mg ASA (10 badań, I2 = 68%) i 101–325 mg ASA (3 badania, I2 = 88%) znacznie odbiegają od uzyskanego zbiorczego RR. Jednak dla dawki > 325 mg ASA (% badań, I2 = 0%) wykazano istotne obniżenie RR wystąpienia zawału serca (RR 0,85; 95% CI 0,73–0,99; p = 0,04).
Udar wystąpił u 344 spośród 6902 pacjentów przyjmujących ASA (5,0%) i 418 spośród 7420 (5,6%) osób z grupy kontrolnej. Zbiorcze RR na podstawie 21 badań (I2 = 20%) wynosiło 0,98 (95% CI 0,82–1,16; p = 0,80). Przy zastosowaniu dawki < 100 mg ASA zaobserwowano istotnie niższe RR wystąpienia udaru (RR 0,81; 95% CI 0,68–0,97; p = 0,02).
Analizę przeprowadzono z dwóch ujęć. W pierwszym podejściu badania stratyfikowano wg strategii prewencji. W 7 badaniach oceniających ASA w prewencji pierwotnej (I2 = 0%) zbiorcze RR wynosiło 1,01 (95% CI 0,85–1,19; p = 0,94). W 13 badaniach oceniających prewencję pierwotną (I2 = 27%) odnotowano istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (RR 0,82; 95% CI 0,69–0,98; p = 0,03). Choć za obniżenie tego ryzyka zdawało się odpowiadać przyjmowanie ASA w dawce < 325 mg ASA (RR 0,77; 95% CI 0,63–0,95; p = 0,02) w grupie tych 7 badań obserwowano znaczną niejednorodność (I2 = 48%).
W drugim podejściu badania stratyfikowano ze względu na metodologię badań i zaobserwowano, że największym źródłem niejednorodności było włączenie do analizy badań kohortowych. Dla większości analiz uwzględniających badania z randomizacją nie zaobserwowano istotnej niejednorodności.
W omawianej metaanalizie badano wpływ dawki na związek między ASA i wynikami sercowo-naczyniowymi na podstawie danych z 21 badań obejmujących 17 552 pacjentów z cukrzycą. Stwierdzono, że stosowanie ASA nie wiązało się z istotnymi statystycznie różnicami w ryzyku zgonu i stratyfikacja ze względu na dzienne dawki ASA ujawniła jedynie niewielkie różnice w zbiorczych wskaźnikach ryzyka względnego. Zaobserwowano dwa ważne związki: dawka > 325 mg wiązała się z mniejszym o 15% ryzykiem wystąpienia zawału serca (95% CI 1–27%; p = 0,04), a dawki ≤ 100 mg — ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru o 19% (95% CI 3–32%; p = 0,02).
Ze względu na dużą niejednorodność wyników nie udało się jednoznacznie potwierdzić ani zaprzeczyć tezie, że skuteczność ASA w zapobieganiu zdarzeń sercowo-naczyniowych zależy od dawki. Biorąc pod uwagę, że wytyczne w cukrzycy zalecają stosowanie dawek > 100 mg, autorzy zwracają uwagę na fakt, że brakuje danych dotyczących pacjentów przyjmujących właśnie takie dawki ASA.

Komentarz prof. T. Pasierskiego. Od wielu lat miałem poważne wątpliwości dotyczące stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w prewencji pierwotnej u chorych na cukrzycę z uwagi na brak wiarygodnych badań skuteczności takiego postępowania swoistych dla tej populacji. Mimo tych zastrzeżeń postępowanie takie regularnie pojawiało się w wielu wytycznych diabetologicznych jako ekstrapolacja innych badań prewencji wtórnej. Prezentowane doniesienie utwierdza mnie w przekonaniu, że stosowanie ASA z uwagi na jedynie obecność cukrzycy nie jest zasadne i nie ma danych na zasadność stosowania raczej wyższej niż niższej dawki ASA. Nie można jednak nigdy zapominać o ASA w dawce 75 mg we wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę. Z odpowiedzią na pytanie o zasadność stosowania ASA w prewencji pierwotnej u chorych na cukrzycę musimy poczekać na ogłoszenie wyników badań ASCEND (A Study of Cardiovascular Events In Diabetes) i ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovacular Events Prevention Trial in Diabetes).