Dzisiaj jest Czwartek 27.11.2014 08:58:51
Którzy pacjenci dobrze odpowiedzą na terapię resynchronizującą?
Randomizowane badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 10 lat wykazały wysoką skuteczność terapii resynchronizującej (CRT) w redukcji śmiertelności pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (HF) i szerokimi zespołami QRS w EKG. Wskazania do jej stosowania zostały jeszcze poszerzone o osoby z mniej zaawansowanymi objawami (I/II klasa wg NYHA) po opublikowaniu wyników rejestrów REVERSE i MADIT-CRT. Jednak ok. 1/3 pacjentów nie odpowiada na CRT, a wiedza dotycząca przyczyn takiego stanu rzeczy oraz możliwości wyselekcjonowania grupy non-responders jest wciąż ograniczona. Terapia resynchronizująca wiąże się ze zjawiskiem wstecznego remodelingu, polegającym na zmniejszeniu objętości lewej komory, co prowadzi do poprawy jej kurczliwości i funkcji rozkurczowej. W powyższym badaniu podjęto próbę wyselekcjonowania takich czynników sprzyjających wystąpieniu wstecznego remodelingu, które analizowane łącznie pozwolą na przewidywanie odpowiedzi na CRT u konkretnego pacjenta.
Do analizy włączono 1761 osób, które między grudniem 2004 a kwietniem 2008 r. uczestniczyły w badaniu MADIT-CRT. Głównym jego celem było ustalenie, czy implantowanie CRT z defibrylatorem (CRT-D) spowoduje redukcję ryzyka zgonu lub zaostrzenia HF u pacjentów z łagodnymi objawami HF, obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i szerokimi zespołami QRS w porównaniu z wszczepieniem implantowanego kardiowertera-defibrylatora (ICD). Kryteria włączenia stanowiły: kardiomiopatia niedokrwienna (I/II klasa wg NYHA) lub kardiomiopatia inna niż niedokrwienna (tylko II klasa wg NYHA), rytm zatokowy, LVEF < 0,30 i czas trwania zespołu QRS > 130 ms. Przed implantacją urządzenia oraz rok po niej u wszystkich pacjentów wykonano badanie echokardiograficzne z oceną wymiarów LV, RV, LA oraz LVEF zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego.
Echokardiograficzną odpowiedź na terapię definiowano jako procentową redukcję objętości końcoworozkurczowej LV (LVEDV) oraz objętości końcowoskurczowej LV (LVESV) po roku od implantacji. Pierwszorzędowy kliniczny punkt końcowy stanowił pierwszy epizod zaostrzenia HF lub zgon w okresie obserwacji. Drugorzędowym punktem końcowym były pierwszy epizod zaostrzenia HF, zgon lub pogorszenie objawów do > II klasy wg NYHA traktowane łącznie, wynik w teście 6-minuteowego marszu i śmiertelność całkowita niezależnie od przyczyny.
Badanie przeprowadzono w 3 etapach. Na pierwszym w grupie 718 (66%) osób, którym wszczepiono CRT-D, zidentyfikowano czynniki związane z korzystną odpowiedzią echokardiograficzną na leczenie po roku. Na drugim etapie opracowano numeryczną skalę odpowiedzi na terapię, przypisując każdemu ze zidentyfikowanych wcześniej czynników wartość punktową odpowiadającą jego wpływowi na efekt leczniczy. Na trzecim etapie wśród całej analizowanej populacji (n = 1761) podzielonej na kwartyle pod względem punktacji w opracowanej skali, oceniono korzyść z CRT-D w porównaniu z ICD.
Analiza regresji pozwoliła na zidentyfikowanie spośród 31 potencjalnych czynników 7 zmiennych, związanych z korzystną odpowiedzią echokardiograficzną na implantację CRT-D. Należały do nich: płeć żeńska, inna niż niedokrwienna przyczyna HF, QRS ≥ 150 ms, obecność bloku lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) w wyjściowym EKG, wywiad hospitalizacji z powodu HF przed włączeniem do badania, wyjściowa LVEDV ≥ 125 ml/m2 oraz wyjściowa objętość lewego przedsionka (LAV) < 40 ml/m2. Względny udział poszczególnych czynników w modelu regresji oceniono jako niski dla wywiadu hospitalizacji z powodu HF (1 pkt w skali odpowiedzi na CRT), pośredni dla płci żeńskiej, HF o etiologii innej niż niedokrwienna, LBBB, QRS ≥ 150 ms i LVEDV (po 2 pkt w skali odpowiedzi na CRT) i wysoki dla LAV (3 pkt). W ten sposób stworzono skalę, w której każdy pacjent mógł uzyskać 0–14 punktów w zależności od obecności u niego poszczególnych czynników. Po obliczeniu wyniku dla wszystkich pacjentów na podstawie punktacji w opracowanej skali wyszczególniono wśród nich 4 grupy — grupę 1: 0–4 pkt (391 osób), grupę 2: 5–6 pkt (401 osób), grupę 3: 7–8 pkt (469 osób) i grupę 4: 9–14 pkt (500 osób). Wykazano bezpośredni związek między powyższymi kwartylami skali odpowiedzi na terapię a redukcją objętości LV i LA w grupie CRT-D (do 28% redukcji LVEDV w czwartym kwartylu). Natomiast u osób z ICD procentowa redukcja LVEDV i LVESV była niższa (< 7%) i wykazywała związek tylko z przyczyną kardiomiopatii.
Podczas obserwacji pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 367 (20%) pacjentów, a drugorzędowy u 629 (35%) osób. Analiza w podziale na grupy wykazała, że dla osób z grupy 1 terapia CRT-D nie wiązała się ze znamienną redukcją ryzyka zaostrzenia HF lub zgonu (HR = 0,87; p = 0,52) w porównaniu z ICD, u osób z grupy 2 i 3 CRT-D skutkowała odpowiednio 33-procentowym (p = 0,04) i 36-procentowym (p = 0,03) obniżeniem ryzyka, a u osób z grupy 4 ryzyko zaostrzenia HF lub zgonu po implantacji CRT-D w porównaniu z ICD było niższe o 69% (p < 0,001). Wykazano istotną korelację między kolejnymi kwartylami punktacji a kliniczną korzyścią z CRT-D (p = 0,005 dla trendu). Na każdy kolejny 1 punkt w skali przypadała 13-procentowa redukcja ryzyka wystąpienia zaostrzenia HF lub zgonu w ciągu roku (95% CI 4–19 pkt; p < 0,001). Podobną, bezpośrednią korelację kwartyli skali odpowiedzi na CRT wykazano dla drugorzędowego punktu końcowego (uwzględniającego dodatkowo progresję objawów do II klasy wg NYHA) (p = 0,002 dla trendu), a każdy 1 punkt w skali wiązał się z 10-procentowym obniżeniem ryzyka wystąpienia tego punktu końcowego. Dodatkowo, każdy kolejny kwartyl wyniku punktowego wiązał się z dodatkowymi 16 metrami przebytymi przez pacjenta z CRT-D w porównaniu z ICD w teście 6-minutowego marszu po roku (p = 0,01 dla trendu). Analiza Kaplana-Meiera wykazała, że pacjenci z grupy 1, którym wszczepiono CRT-D, charakteryzowali się podobnym ryzykiem zaostrzenia HF lub zgonu w ciągu 3 lat obserwacji jak osoby z ICD. Z kolei wśród osób z grup 2, 3 i 4 zaobserwowano istotną redukcję prawdopodobieństwa tych zdarzeń odpowiednio o 26%, 36% i 65% na korzyść urządzenia CRT-D. Wśród osób z grupy 4 (≥ 9 pkt w skali) wykazano także znamienną redukcję śmiertelności całkowitej po wszczepieniu CRT-D w porównaniu z ICD (HR = 0,39; 95% CI 0,16–0,98; p = 0,04). Natomiast w populacji osób z wynikiem < 9 pkt nie zanotowano istotnej poprawy przeżycia związanego z wszczepieniem CRT-D w porównaniu z ICD (HR = 1,07; 95% CI 0,72–1,59; p = 0,05).
Podsumowując, w powyższym badaniu zidentyfikowano czynniki związane z lepszą odpowiedzią na CRT. Okazało się także, że wykazują one efekt kumulatywny, gdyż stopień odpowiedzi na CRT-D był bezpośrednio związany z liczbą tych korzystnych czynników obecnych u każdego pacjenta. Zaproponowana przez Autorów prosta skala punktowa może się okazać przydatna we właściwym doborze kandydatów do wszczepienia urządzenia resynchronizującego. Należy jednak pamiętać, że uzyskane wyniki pochodzą z populacji pacjentów z wyjściowo łagodnymi objawami HF (I/II klasa wg NYHA) i dotyczą stosunkowo krótkiego okresu obserwacji (mediana 2,4 roku), co sugeruje potrzebę potwierdzenia powyższych rezultatów w dalszych próbach klinicznych.