Lasofoksyfen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM) o wysokim powinowactwie i selektywności wobec receptorów estrogenowych, który w pewnych tkankach działa jako agonista, a w innych jako antagonista receptorów estrogenowych. Poprzednie randomizowane badania z zastosowaniem SERM, a mianowicie tamoksyfenu u kobiet z rakiem piersi w okresie pomenopauzalnym i próby z raloksyfenem oraz lasofoksyfenem u zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazały korzystne zmiany w profilu lipidowym związane z leczeniem. Z kolei w innych badaniach z tamoksyfenem i raloksyfenem nie wykazano korzyści w zmniejszeniu ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej, a stwierdzono zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponadto, istnieją doniesienia o zwiększonym ryzyku występowania udaru przy stosowaniu tamoksyfenu i udaru zakończonego zgonem przy stosowaniu raloksyfenu.
Badanie PEARL (The Postmenopausal Evaluation and Risk Reduction With Lasofoxifene) było randomizowaną podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, które zaprojektowano przede wszystkim, aby ocenić wpływ lasofoksyfanu (0,25 lub 0,5 mg/d.) na występowanie złamań pozakręgowych i raka sutka z obecnością receptorów estrogenowych w ciągu 5 lat. Drugorzędowymi, z góry ustalonymi punktami końcowymi, były punkty związane z chorobami sercowo-naczyniowymi. Zastosowanie dawki 0,5 mg/d. lasofoksyfenu przez 5 lat pozwoliło zmniejszyć ryzyko: złamań (kręgowych i pozakręgowych), wystąpienia raka sutka z receptorami estrogenowymi, poważnych epizodów niedokrwiennych lub udaru, czego nie zaobserwowano przy zastosowaniu dawki 0,25 mg/d. lasofoksyfenu. Obie dawki powodowały zwiększenie ryzyka VTE. Omawiane opracowanie przedstawia w sposób kompleksowy wyniki punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi. Oceniano również jak lasofoksyfen w dawce 0,5 mg/d. wpływał na ryzyko poważnych epizodów niedokrwiennych w różnych kategoriach choroby wieńcowej.
Badanie PEARL trwające od listopada 2001 do lutego 2003 roku objęło 8556 kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku 60–80 lat, u których występowała osteoporoza w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub w szyjce kości udowej. Kryteriami wyłączającymi z udziału w badaniu były między innymi: VTE w przeszłości, spontaniczne zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych w ciągu ostatnich 5 lat, zawał serca (MI) lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy, migotanie przedsionków z zastosowaniem antykoagulantów.
Pacjentki przydzielono losowo do 1 z 3 grup badawczych, w których przyjmowały odpowiednio: lasofoksyfen w dawce 0,25 mg/d., lasofoksyfen w dawce 0,5 mg/d. i placebo. Wszystkie chore otrzymywały codziennie 1 g wapnia i 400–800 jm. witaminy D. Po randomizacji pacjentki zgłaszały się na badania kontrolne po 3 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy przez 5 lat. Poważny sercowo-naczyniowy punkt końcowy (poważny epizod niedokrwienny) był zdefiniowany jako pierwsze wystąpienie któregokolwiek z wymienionych: śmierć z przyczyn wieńcowych (nagła śmierć, MI zakończone zgonem, śmierć będąca skutkiem choroby niedokrwiennej serca), MI niezakończony zgonem, udokumentowana nowa choroba niedokrwienna serca, hospitalizacja z powody niestabilnej choroby wieńcowej lub rewaskularyzacji naczyń wieńcowych.
Spośród uczestniczek badania 8556 losowo przydzielono do 1 z 3 grup: z zastosowaniem lasofoksyfenu w dawce 0,25 mg/d., lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. i placebo. Każda z grup liczyła po 2852 kobiet. Średni wiek uczestniczek wynosił 67 lat. Pomiędzy grupami terapeutycznymi wyjściowo nie odnotowano różnic (w tym w ryzyku sercowo-naczyniowym). Tylko 5% pacjentek zgłosiło występowanie choroby wieńcowej, a mediana 10-letniego ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, oceniona na podstawie skali Framingham, wyniosła 7%.
Średni okres follow-up wynosił 4,96 roku. U 95 kobiet z grupy placebo (3,3%), 73 kobiet z grupy lasofoksyfenu w dawce 0,25 mg/d (2,6%) i 65 (2,3%) kobiet z grupy lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. odnotowano ≥ 1 poważny epizod niedokrwienny. W porównaniu z placebo lasofoksyfen w dawce 0,5 mg/d. obniżył ryzyko poważnego epizodu niedokrwiennego o 32% (HR = 0,68; 95% CI: 0,50–0,93). Lasofoksyfen w dawce 0,25 mg/d. zmniejszył to ryzyko o 24%, ale nie było to istotne statystycznie (HR = 0,76; 95% CI: 0,56–1,03, p = 0,08). Krzywe łącznego występowania pierwszego poważnego epizodu niedokrwiennego w ciągu 2 lat w poszczególnych grupach terapeutycznych były podobne w grupach z zastosowaniem lasofoksyfenu, natomiast różniły się od krzywej w grupie placebo. Łączna częstość poważnego epizodu niedokrwiennego w ciągu 5 lat wynosiła < 1,5% dla każdej z 3 grup terapeutycznych. W sumie były to 133 epizody u 95 kobiet z grupy placebo, 96 epizodów u 73 kobiet z grupy stosującej lasofoksyfen w dawce 0,25 mg/d. i 87 epizodów u 65 kobiet w grupie lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d.. W porównaniu z placebo, w obu grupach stosujących lasofoksyfen obserwowano zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (HR = 0,56; 95% CI: 0,32–0,98 dla dawki 0,5 mg/d. i HR = 0,56; 95% CI: 0,32–0,97 dla dawki 0,25 mg/d.). Ponadto w grupie stosującej dawkę 0,5 mg/d. lasofoksyfenu odnotowano zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej (HR = 0,55; 95% CI: 0,29–1,04) i redukcję częstości pojawiania się nowych przypadków choroby niedokrwiennej serca (HR = 0,52; 95% CI: 0,26–10,4), co w obu przypadkach było bliskie osiągnięcia istotności statystycznej (p = 0,06). W grupie przyjmującej niższą dawkę lasofoksyfenu obserwowano podobne trendy, ale były one słabiej wyrażone niż poprzednio omówione, które nie wykazywały istotnych statystycznie różnic w porównaniu z placebo. Nie wykryto istotnego statystycznie wpływu lasofoksyfenu na występowanie śmierci z przyczyn wieńcowych lub MI niezakończonego zgonem, choć w obu przypadkach HR < 1. Skuteczność lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia poważnych epizodów niedokrwiennych była zbliżona we wszystkich warstwach sercowo-naczyniowych czynników ryzyka. Zaobserwowano, że większe korzyści ze stosowania lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. odniosły kobiety, które nie przyjmowały statyn w momencie przystąpienia do badania, w porównaniu z tymi, które przyjmowały statyny (p = 0,03). Większe korzyści ze stosowania tej samej dawki lasofoksyfenu (w porównaniu z kobietami o wyższym BMI) odnosiły kobiety, których BMI wynosił < 25 kg/m2 (p = 0,01).
Stosowanie lasofoksyfenu w obu dawkach, w porównaniu z placebo, zmniejszało ryzyko wystąpienia udaru (HR = 0,64; 95% CI: 0,41–0,99 dla dawki 0,5 mg/d. i HR = 0,61; 95% CI: 0,39–0,96 dla dawki 0,25 mg/d.). Nie odnotowano korzyści ze stosowania lasofoksyfenu w którejkolwiek dawce w zmniejszeniu występowania TIA (14 przypadków w grupie placebo, 19 w grupie lasofoksyfenu 0,25 mg/d. i 14 w grupie lasofoksyfenu 0,5 mg/d.). W porównaniu z placebo występowanie udaru zakończonego zgonem (5 przypadków w grupie placebo, 12 w grupie lasofoksyfenu 0,25 mg/d. i 7 w grupie lasofoksyfenu 0,5 mg/d.) było wyższe w grupie przyjmującej niższą dawkę (0,25 mg/d.) lasofoksyfenu (HR = 2,39; 95% CI: 0,84–6,78, p = 0,09) z całkowitym wzrostem ryzyka o 0,5 (95% CI: –0,1–1,2) na 1000 pacjentolat. Całkowity wzrost ryzyka pomiędzy lasofoksyfenem w dawce 0,5 mg/d. i placebo wynosił 0,2 (95% CI: –0,4–0,7) i nie był istotny statystycznie (p = 0,57).
W porównaniu z placebo obie dawki lasofoksyfenu zwiększały ryzyko VTE (HR = 2,06; 95% CI: 1,17–3,61 dla dawki 0,5 mg/d. i HR = 2,67; 95% CI: 1,55–4,58 dla dawki 0,25 mg/d.), w tym zakrzepicy żył głębokich (całkowity wzrost ryzyka na 1000 pacjentolat: 1,2; 95% CI: 0,2–2,2 dla dawki 0,5 mg/d.; p = 0,02 i dla dawki 0,25 mg/d.: 1,8; 95% CI: 0,7–2,9; p = 0,002) oraz zatorowości płucnej (całkowity wzrost ryzyka na 1000 pacjentolat: 0,5; 95% CI: 0,0–1,1 dla dawki 0,5 mg/d.; p = 0,04 i dla dawki 0,25 mg/d.: 0,8; 95% CI: 0,2 do 1,4; p = 0,008). Z powodu zatorowości płucnej zmarło łącznie 7 pacjentek (1 w grupie placebo, 3 w grupie lasofoksyfenu 0,5 mg/d. i 3 w grupie 0,25 mg/d.).
W porównaniu z placebo w pozostałych dwóch grupach nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka występowania hospitalizacji z powodów sercowo-naczyniowych (HR = 0,94; 95% CI: 0,72–1,22 dla dawki 0,5 mg/d. i dla dawki 0,25 mg/d.: HR = 0,95; 95% CI: 0,73–1,23). Brak korzyści ze stosowania lasofoksyfenu w zmniejszaniu tego ryzyka autorzy wiążą z pierwotnym zwiększeniem ryzyka VTE wraz z leczeniem. Nie wykazano różnicy pomiędzy grupami placebo i lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. we wskaźnikach śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, w tym śmiertelności z przyczyn innych niż wieńcowe. Między placebo i lasofoksyfenem w dawce 0,25 mg/d. nie zaobserwowano istotnych różnic we wskaźnikach śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale w grupie lasofoksyfenu 0,25 mg/d. w porównaniu z placebo odnotowano wyższe wskaźniki śmiertelności z przyczyn innych niż wieńcowe (HR = 2,56; 95% CI: 1,07–6,13; p = 0,03), przede wszystkim ze względu na udary powikłane śmiertelnie (12 v. 5 przypadków).
U kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą stosowanie lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. zmniejszyło ryzyko epizodów niedokrwiennych bez względu na obecność lub brak czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, zmniejszyło ogólne ryzyko udaru, ale nie miało wpływu na liczbę hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i zwiększyło ryzyko VTE. Wpływ lasofoksyfenu w dawce 0,25 mg/d. na powyższe czynniki był podobny, ale słabiej wyrażony, choć dawka 0,25 mg/d. nie redukowała istotnie ryzyka poważnych epizodów niedokrwiennych.
Znaczna redukcja ryzyka wystąpienia poważnych epizodów niedokrwiennych po stosowaniu lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. w opisywanym badaniu jest odmienna od rezultatów innych badań nad SERMs. Badania z zastosowaniem tamoksyfenu u kobiet ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka sutka, metaanaliza badań nad tamoksyfenem u kobiet z obecnym lub podwyższonym ryzykiem raka piersi, a także metaanaliza badań z tamoksyfenem zastosowanym jako prewencja pierwotna raka piersi wykazały brak wpływu terapii SERMs na występowanie MI. Ta rozbieżność mogła wynikać według autorów z różnic dotyczących grupy badawczej lub różnic w definiowaniu punktów końcowych. Biorąc jednak pod uwagę rezultaty badania MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), w którym grupa badawcza była zbliżona do wykorzystanej w badaniu PEARL, w tym badaniu również wykazano brak wpływu raloksyfenu na ryzyko epizodów niedokrwiennych. Późniejsza analiza badania MORE sugerowała zmniejszenie złożonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych i mózgowo-naczyniowych podczas terapii raloksyfenem w podgrupach pacjentek ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Te wyniki nie zostały jednak potwierdzone w badaniu RUTH (Raloxifene Use for The Heart).
Tamoksyfen, raloksyfen i lasofoksyfen obniżają stężenie cholesterolu frakcji LDL (bez wpływu na stężenie cholesterolu frakcji HDL), przy czym największą redukcję obserwuje się w przypadku stosowania lasofoksyfenu. Wszystkie 3 wymienione SERM obniżają stężenie fibrynogenu, ale tylko lasofoksyfen i tamoksyfen (ale nie raloksyfen) zmniejszają stężenie CRP. Dlatego wyjaśnienie, że różny wpływ SERM na ryzyko sercowo-naczyniowe wynika z odmiennego wpływu na lipidy, wskaźniki stanu zapalnego i czynniki krzepnięcia, nie jest uzasadnione. Autorzy omawianego badania sugerują, że różnice między różnymi SERM we wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe mogą być częściowo wyjaśnione przez odmienności w powinowactwie do receptorów estrogenowych, trójwymiarowej konformacji ligand–receptor, ekspresji genów, czasem półtrwania i dystrybucją do różnych tkanek. Obecna wiedza na te tematy nie pozwala wyjaśnić, na czym polegają właściwości kardioprotekcyjne lasofoksyfenu w porównaniu z innymi SERM.
Ogólne ryzyko występowania udaru było znacznie zmniejszone w obu grupach lasofoksyfenu, co różni się od wniosków z poprzednich badań nad SERM. Duże badanie nad tamoksyfenem u kobiet ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka piersi i metaanalizy badań nad tamoksyfenem stosowanym jako prewencja pierwotna raka sutka wykazały zwiększenie całkowitego ryzyka udaru wraz ze stosowaniem leku. W badaniach MORE i RUTH stwierdzono brak wpływu raloksyfenu na ogólne ryzyko wystąpienia udaru, ale także, że stosowanie raloksyfenu było związane ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia udaru zakończonego zgonem. W badaniu PEARL nie wykazano wpływu lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. na ryzyko wystąpienia udaru zakończonego zgonem, ale odnotowano zwiększenie (choć nieistotne statystycznie) śmiertelności z powodu udaru w grupie z dawką 0,25 mg/d. lasofoksyfenu. W porównaniu z poprzednimi badaniami nad SERMs nie wykazano różnic we wnioskach dotyczących VTE.
Podsumowując, terapia z użyciem lasofoksyfenu w dawce 0,5 mg/d. przez 5 lat u kobiet w wieku pomenopauzalnym z osteoporozą zmniejszyła ryzyko poważnych epizodów niedokrwiennych i udaru, ale zwiększała ryzyko VTE. Zmniejszenie ryzyka było ujednolicone we wszystkich kategoriach sercowo-naczyniowych czynników ryzyka i wydaje się spowodowane przede wszystkim niższym ryzykiem rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej i stwierdzeniem wystąpienia niezdiagnozowanej wcześniej choroby niedokrwiennej serca. W porównaniu z innymi SERM dostępnymi obecnie dla kobiet w okresie pomenopauzalnym lasofoksyfen w dawce 0,5 mg/d ma prawdopodobnie korzystny współczynnik ryzyka do korzyści dla incydentów sercowo-naczyniowych, jak również zmniejsza ryzyko złamań i wystąpienia raka sutka z receptorami estrogenowymi. W związku z tym uzasadnione są randomizowane badania nad lasofoksyfenem u kobiet w okresie pomenopauzalnym ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.