Dzisiaj jest Sobota 25.10.2014 01:47:51
Losartan zmniejsza szybkość poszerzania się aorty u dorosłych pacjentów z zespołem Marfana. Badanie COMPARE
Pacjenci z zespołem Marfana (MFS) mają zwiększone ryzyko nagłej śmierci z powodu rozwarstwienia aorty, najczęściej poprzedzonego postępującym jej poszerzeniem. Oczekiwana długość życia chorych z MFS wzrosła dzięki profilaktycznej wymianie korzenia aorty oraz prawdopodobnie dzięki leczeniu beta-adrenolitykami. Zespół Marfana jest zwykle spowodowany mutacją w genie FBN1, co prowadzi do niedoboru lub nieprawidłowej budowy fibryliny–1. Prawdopodobnie wpływa to na integralność struktury macierzy zewnątrzkomórkowej i tym samym zwiększa uwalniania aktywnego transformującego czynnika wzrostu-beta (TGF-beta). Procesy te przyczyniają się do rozwoju degeneracji środkowej warstwy aorty, a następnie poszerzenia aorty i/lub jej rozwarstwienia. W badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano, iż losartan zmniejsza szybkość poszerzania się aorty, najprawdopodobniej dzięki zdolności do hamowania sygnalizacji TGF-beta. Losartan blokuje selektywnie receptor typu 1 dla angiotensyny-II (AT1) i osłabia działanie TGF-beta w aorcie. Ponadto hamuje związaną z TGF-beta aktywację kinaz regulowanych sygnałem zewnątrzkomórkowym.
Głównym celem badania COMPARE (COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic Enlargement) było ustalenie, czy losartan zmniejsza szybkość poszerzania się aorty u dorosłych z MFS. Dodatkowym celem pracy było określenie, czy lek ten wpływa na objętość aorty i częstość występowania jej rozwarstwienia, planowych operacji aorty lub zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Badanie COMPARE to randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie z zaślepieniem oceny punktów końcowych. Pacjentów z MFS zidentyfikowano za pomocą krajowej bazy danych osób dorosłych z wrodzonymi wadami serca (COCNOR). Do badania zakwalifikowano chorych w wieku ≥18 lat, u których rozpoznano MFS wg kryteriów Ghent z 1996 r. Z badania wykluczono pacjentów: (1) z wywiadem obrzęku naczynioruchowego lub innej reakcji niepożądanej po inhibitorach konwertazy angiotensyny (ACEI) i/lub antagonistach receptora angiotensyny II (ARB), (2) przyjmujących już ACEI lub ARB, (3) z dysfunkcją nerek, (4) z występowaniem reakcji uczuleniowych na dożylne środki kontrastowe w przeszłości, (5) ze średnicą korzenia aorty >50 mm, (6) z rozwarstwieniem aorty w wywiadzie, (7) mających >1 protezę naczyniową, (8) z zaplanowaną operacją aorty w ciągu 6 miesięcy od włączenia lub (9) planujących ciążę w ciągu następnych 3 lat. Po włączeniu do badania kontynuowano leczenie wszystkimi wcześniej przyjmowanymi lekami, w tym beta-adrenolitykami i blokerami kanału wapniowego.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej codziennie losartan (grupa losartanu) lub grupy bez dodatkowego leczenia (grupa kontrolna). Pacjenci w grupie losartanu rozpoczynali terapię od dawki 50 mg/dobę, dawkę podwajano po 14 dniach. Przy występowaniu działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, omdlenia, obrzęk naczynioruchowy lub zaburzenia czynności nerek - dawkę losartanu redukowano lub przerywano leczenie.
Na początku badania i po 3 latach obserwacji analizowano historię choroby pacjentów i wykonywano obrazowanie metodą rezonansu magnetycznym (MRI) całej aorty, przy przeciwwskazaniach do MRI wykonywano tomografię komputerową (CT). Corocznie u chorych wykonywano przezklatkowe badanie echokardiograficzne (TTE) i zbierano wywiad odnośnie działań niepożądanych, zmian w stosowanym leczeniu i zdarzeń klinicznych. Głównym punktem końcowym badania było poszerzenie aorty na sześciu zdefiniowanych wcześniej poziomach: opuszka aorty, aorta piersiowa wstępująca, aorta zstępująca na wysokości rozwidlenia pnia płucnego, łuk aorty, aorta piersiowa zstępująca na poziomie przepony i aorta brzuszna proksymalnie od jej rozwidlenia. Dodatkowo dokonywano pomiarów uwidocznionych w badaniu tętniaków. Wtórne punkty końcowe stanowiły: (1) stopień całkowitego poszerzenia aorty (mierzony od pierścienia aorty do rozwidlenia) oraz (2) częstość występowania złożonego punktu końcowego: zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych / rozwarstwienia aorty / profilaktycznej operacji aorty. Decyzję o przeprowadzeniu profilaktycznej operacji aorty pozostawiano uznaniu kardiologów opiekujących się chorymi. Wymianę opuszki aorty przeprowadzano metodą Bentalla lub Davida. Przy obecności wskazań u chorych rozpoczynano leczenie przeciwkrzepliwe.
Od stycznia 2008 do grudnia 2009 r. do badania włączono 233 pacjentów (38±13 lat, 47% kobiet); 116 losowo przydzielono do grupy losartanu, 117 do grupy kontrolnej. Okres obserwacji wyniósł 3,1±0,4 roku. U 63 (54%) pacjentów osiągnięto dawkę losartanu wynoszącą 100 mg/dobę, u 34 (29%) 50 mg/dobę, u 2 (2%) dawkę zmniejszono do 25 mg/dobę, a u 17 (15%) pacjentów leczenie przerwano ze względu na działania niepożądane, w tym: zawroty głowy spowodowane niskim ciśnieniem krwi (n=14), zaburzenia czynności nerek (n=1), skrajne zmęczenie (n=1), lub obrzęk naczynioruchowy (n=1). Dawkowanie pozostałych leków sercowo-naczyniowych nie uległo zmianie w okresie obserwacji.
Ocena szybkości poszerzania się opuszki aorty mogła zostać przeprowadzona u 145 pacjentów z nieoperowaną opuszką aorty w czasie zakończenia badania. Wyjściowa charakterystyka pacjentów zoperowaną opuszką i z nieoperowaną opuszką była porównywalna, z wyjątkiem wymiarów dalszych odcinków aorty (objętość aorty: 222±56 ml vs. 271±70 ml, p=0,001). Wśród pacjentów z nieoperowaną opuszką przydzielonych do grupy losartanu lub kontrolnej nie było istotnych statystycznie różnic (średnica korzenia aorty: 43,8±5,0 vs. 43,2±4,4 mm, p=0,436). Szybkość poszerzania się korzenia aorty była znacznie niższa w grupie losartanu w porównaniu z grupą kontrolną (0,77±1,36 vs. 1,35±1,55 mm/3 lata, odpowiednio, p=0,014). Szybkość poszerzania się korzenia aorty u pacjentów przyjmujących wyłącznie losartan wynosiła 0,91±1,25 mm/3 lata (n=17), a u pacjentów nieprzyjmujących żadnych leków wpływających na układ sercowo-naczyniowy 1,34±1,12 mm/3 lata (n=21, p=0,268). Przyjmowanie losartanu wiązało się istotnie ze zmniejszoną szybkością poszerzania się opuszki aorty mierzoną za pomocą TTE w analizie intention-to-treat (1,34±1,51 vs. 1,93±1,39 mm/3 lata, odpowiednio, p=0,021).
Jak oczekiwano, losartan istotnie redukował średnie ciśnienie tętnicze – o 6±11 mmHg w stosunku do wartości wyjściowych (p=0,001), a zmiany ciśnienia w grupie losartanu różniły się znacząco od zmian ciśnienia w grupie kontrolnej po 3 latach (3±9 mmHg, p=0,032). Nie stwierdzono korelacji między średnim ciśnieniem tętniczym i ciśnieniem skurczowym, a wymiarem korzenia aorty (p=0,855 i p=0,819, odpowiednio) oraz szybkością jego poszerzania się (p=0,716 i p=0,967, odpowiednio). Co więcej, analiza regresji wykazała, że zmiany średniego ciśnienia tętniczego i zmiany ciśnienia skurczowego nie korelowały z szybkością poszerzania się korzenia aorty u pacjentów z grupy losartanu oraz kontrolnej (odpowiednio: r=0,058, p=0,630 i r=0,001, p=0,993). Procent pacjentów ze stabilnym korzeniem aorty (zdefiniowanym jako szybkość poszerzania się aorty ≤0 mm/3 lata) wyniósł 50% w grupie otrzymującej losartan i 31% w grupie kontrolnej (p=0,022) - z number-need-to-treat (NNT) - 5,3 pacjentów. Szybkość poszerzania się aorty poza jej korzeniem, oceniona u 218 pacjentów, nie była istotnie zredukowana w grupie losartanu.
Wzrost objętości aorty oceniono u 168 pacjentów z MFS z natywnym korzeniem aorty lub z korzeniem aorty wymienionym przed włączeniem do badania. W analizie intention-to-treat całkowity wzrost objętości aorty był podobny w obu grupach.
Łącznie 19 pacjentów poddano profilaktycznej operacji aorty z powodu postępującego jej poszerzenia. Nie stwierdzono różnic w odrębnych punktach końcowych oraz złożonym punkcie końcowym pomiędzy analizowanymi grupami (profilaktyczna operacja korzenia aorty: 10 vs. 8, chirurgiczna interwencja na dalszych odcinkach aorty: 0 vs. 1, rozwarstwienie aorty typu B: 0 vs. 2, odpowiednio dla grupy losartanu i kontrolnej). W trakcie badania nie odnotowano zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
63 pacjentów przeszło operację wymiany korzenia aorty przed włączeniem do badania (27 w grupie losartanu). W charakterystyce wyjściowej chorzy po tej interwencji chirurgicznej prezentowali większe wymiary aorty w dalszych jej odcinkach w porównaniu z całą analizowaną grupą. Ponadto pacjenci po operacji przydzieleni do grupy losartanu mieli wyjściowo mniejsze wymiary łuku aorty i aorty piersiowej zstępującej na poziomie przepony w porównaniu do grupy kontrolnej (odpowiednio: 24±3 vs. 26±4 mm, p=0,029 i 21±2 vs. 23±4 mm, p=0,009).
Pacjenci z wcześniejszą wymianą korzenia aorty wykazywali większą szybkość poszerzania się dalszych jej odcinków w porównaniu z chorymi bez operacji. Wśród chorych po tym zabiegu szybkość poszerzania się łuku aorty była istotnie mniejsza w grupie otrzymującej losartan niż w grupie kontrolnej (0,50±1,26 vs. 1,01±1,31mm/3 lata, odpowiednio, p=0,033). Szybkość poszerzenie się aorty zstępującej na poziomie tętnicy płucnej i przepony była porównywalna w obu grupach, nie stwierdzono także istotnej różnicy we wzroście objętości aorty. Jednakże operowani pacjenci z grupy kontrolnej wykazywali znamiennie większy wzrost objętości aorty w okresie obserwacji w porównaniu z pacjentami nieoperowanymi (20±18 vs.. 8±13 ml/3 lata, odpowiednio, p=0,004). W grupie losartanu nie stwierdzono takiej rozbieżności między chorymi operowanymi i niepoddawanymi zabiegowi (15±10 vs. 11±15 ml/3 lata, odpowiednio, p=0,488).
Podsumowując, leczenie losartanem zmniejsza szybkość poszerzania się korzenia aorty u dorosłych z MFS. Po profilaktycznej wymianie korzenia aorty, leczenie losartanem redukuje także szybkość poszerzania się łuku aorty.

Komentarz prof. Tomasza Pasierskiego. Lekarze leczący od lat chorych z zespołem Marfana losartanem wreszcie doczekali się rzetelnego badania klinicznego, potwierdzającego skuteczność takiego leczenia. Wydaje się, że jest to swoisty niezależny od działania hipotensyjnego efekt losartanu.