Dzisiaj jest Czwartek 29.09.2016 17:28:58
Nawet krótkotrwale stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają ryzyko wystąpienia zgonu lub ponownego zawału u pacjentów po zawale serca
Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe zarówno w populacji bez choroby sercowo-naczyniowej, jak i ze zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową. Niewiele wiadomo na temat profilu bezpieczeństwa leków z tej grupy w zależności od długości czasu ich stosowania. Dlatego też w prezentowanym badaniu postanowiono ocenić wpływ długości terapii NLPZ na ryzyko sercowo-naczyniowe pacjentów po zawale serca (MI).
Do badania włączono wszystkich chorych przyjętych do szpitala pierwszy raz z powodu MI między styczniem 1997 a grudniem 2006 r., którzy znaleźli się w Duńskim Narodowym Rejestrze Pacjentów. Przeanalizowano wszystkie zrealizowane recepty na NLPZ po wypisie ze szpitala po MI. Najczęściej stosowanymi selektywnymi inhibitorami COX-2 były: rofekoksyb i celekoksyb, a nieselektywnymi: ibuprofen, diklofenak i naproksen. Czas leczenia NLPZ obliczono, dzieląc liczbę wydanych tabletek przez szacowaną dzienną dawkę leku. Wysokie dawki zdefiniowano jako przekroczenie górnej granicy minimalnej dawki zalecanej dla każdego leku: dla ibuprofenu: > 1200 mg, diklofenaku ≥ 100 mg, naproksenu > 500 mg, rofekoksybu > 25 mg oraz celekoksybu > 200 mg.
Spośród 102 138 pacjentów przyjętych do szpitala z powodu MI w latach 1997–2006 roku, 83 675 (81,9%) przeżyło okres wewnątrzszpitalny i zostało wypisanych do domu. Średni wiek badanej populacji wyniósł 68 ± 13,0 lat; 63% stanowili mężczyźni. Spośród chorych 35 405 (42,3%) osób zrealizowało co najmniej 1 receptę na NLPZ przed MI. Osoby przyjmujące nieselektywne NLPZ były młodsze i było wśród nich więcej mężczyzn w porównaniu z osobami przyjmującymi koksyby. Było to szczególnie widoczne w grupie przyjmującej naproksen, w której było 69% mężczyzn. Najczęściej stosowanymi NLPZ były ibuprofen (23,2%) oraz diklofenak (13,4%).
Stwierdzono 35 257 zgonów lub MI (42,1%) i 29 234 samych zgonów (35,0%) w okresie obserwacji. Przyjmowanie NLPZ wiązało się ze znamiennym statystycznie zwiększonym ryzykiem zgonu, które utrzymywało się w trakcie całego okresu przyjmowania leków z tej grupy. Ponadto wykazano, że rofekoksyb istotnie statystycznie zwiększał ryzyko zgonu po 1–2-tygodniowym przyjmowaniu, podczas gdy celekoksyb podwyższał ryzyko zgonu dopiero po 2–4-tygodniowym okresie terapii. Klasyczne NLPZ zwiększały ryzyko zgonu od początku terapii i ryzyko to utrzymywało się przez cały jej czas.
Wykazano także zwiększone ryzyko wystąpienia ponownego MI lub zgonu po krótkoterminowym stosowaniu NLPZ (HR 1,45, 95% CI: 1,29–1,62). Ryzyko to wzrastało już od początku stosowania NLPZ. Rofekoksyb zwiększał je po tygodniowej kuracji, a celekoksyb — po 2–4-tygodniowej. Diklofenak zwiększał ryzyko od początku terapii, a ibuprofen — po ponad tygodniowym okresie stosowania. Ryzyko związane ze stosowaniem ibuprofenu było niższe od ryzyka związanego z przyjmowaniem koksybów i diklofenaku. Natomiast naproksen nie zwiększał ryzyka powtórnego MI lub zgonu w ciągu całego okresu stosowania. Odnotowano jednak znamienną interakcję między stosowaniem diklofenaku a wiekiem pacjentów. Dlatego przeprowadzono analizę wg wieku (< 60., 60.–69., 70.–79. oraz ≥ 80. rż.). Okazało się, że pacjenci ≥ 80. rż. cechują się podwyższonym ryzykiem zgonu w ciągu 1. tygodnia stosowania diklofenaku w porównaniu z pozostałymi podgrupami (≥ 80. rż., HR: 5,49, p < 0,0001; 79.–70. rż., HR: 2,46, p < 0,0001; 69.–60. rż., HR: 2,56, p < 0,0001).
W celu sprawdzenia, czy ryzyko związane z przyjmowaniem NLPZ było niezależne od czasu, obliczono skumulowane ryzyko dla każdego z leków stosowanych < 90 dni. Wyniki tej analizy potwierdziły obecność zwiększonego ryzyka po krótkim okresie stosowania leku. W analizie liniowej wykazano istotne różnice, kiedy rofekoksyb był przyjmowany przez 15–30 dni oraz > 90 dni (p = 0,0001). Podobną zależność obserwowano w przypadku diklofenaku (0–7 dni v. 31–90 dni, p < 0,0001 oraz 0–7 dni v. > 90 dni, p < 0,0001).
Podsumowując, w prezentowanym badaniu wykazano, że przyjmowanie NLPZ zwiększa ryzyko wystąpienia zgonu lub ponownego MI, niezależnie od czasu trwania terapii w grupie pacjentów po MI. W przypadku diklofenaku rośnie ono natychmiast po rozpoczęciu stosowania tego środka, w przypadku koksybów — wcześnie po początku ich stosowania. Wyniki tego badania powinny się przyczynić do uaktualnienia wytycznych dotyczących stosowania NLPZ u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. Wśród badanych leków naproksen cechował się najniższym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wykazano również, że nie ma bezpiecznego okna terapeutycznego dla stosowania NLPZ u pacjentów po MI. Niezbędne są dalsze, randomizowane badania, w których będzie można dokładniej ocenić bezpieczeństwo stosowania tych leków u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi. Jednak aż do publikacji tych wyników badań stosowanie NLPZ w tej grupie chorych powinno się ograniczyć do minimum.