Dzisiaj jest Niedziela 09.12.2018 20:31:08
Nebiwolol – czwarty beta-adrenolityk do stosowania w niewydolności serca?
W lutowym numerze European Heart Journal ukazały się wyniki randomizowanego, prospektywnego, wieloośrodkowego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, badania klinicznego SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure), prezentowane dotychczas jedynie ustnie na ostatnim kongresie europejskich kardiologów w Monachium w 2004 roku. Było to pierwsze, tak szerokie badanie kliniczne oceniające wpływ beta-blokady na rokowanie chorych z niewydolności serca (NS) w wieku ≥70 lat. W populacji 2128 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem NS (hospitalizacja z powodu NS w ciągu roku przed włączeniem do badania lub udokumentowana frakcja wyrzucania lewej komory [EF] ≤35%; u wszystkich chorych po włączeniu do badania oceniano ponownie EF metodą echokardiograficzną) w średnim okresie obserwacji 21 miesięcy, podawano nebiwolol – nowoczesny beta-adrenolityk tzw. III generacji u 1067 osób (dawki: od 1.25 mg zwiększane do dawki optymalnej 10 mg/24 h) lub placebo u 1061 pacjentów. Średni wiek chorych wynosił 76±5 lat, średnia EF 36% (u ponad jednej trzeciej chorych stwierdzano EF >35%), 68% osób miało uprzedni wywiad wieńcowy. Średnia osiągnięta dawka nebiwololu wynosiła 7.7 mg/24 h. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (śmiertelność całkowita oraz hospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych) stwierdzono u 31.1% osób z grupy nebiwololu oraz u 35% osób z grupy placebo (14% redukcja; ryzyko zdarzenia, hazard ratio, HR 0.86; 95% przedział ufności, confidence interval, CI 0.74-0.99). Śmiertelność sercowo-naczyniowa i częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zmniejszała się w grupie nebiwololu o 16% (HR 0.84; 95%CI 0.72-0.98). Śmiertelność całkowita – zredukowana w grupie nebiwololu o 12%, nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (HR 0.88; 95%CI 0.71-1.08) w 21-miesięcznej obserwacji.
Przeprowadzenie badania SENIORS było możliwe z punktu widzenia etycznego – w erze standardowego leczenia beta-adrenolitykiem w NS – ze względu na fakt, że dotychczasowe badania nad bisoprololem, karwedilolem i metoprololem w NS, uwzględniały osoby młodsze „o jedną dekadę”, w średnim wieku około 63 lat, a z większości badań wyłączano pacjentów z EF >40%.
Uzyskany wynik w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego wydaje się korzystny – obliczony na jego podstawie number-needed-to-treat, NNT wynosi 24, co oznacza, że należy leczyć 24 chorych w okresie obserwacji analogicznym do czasu trwania badania, aby uniknąć zgonu lub hospitalizacji z przyczyny sercowo-naczyniowej. Warte jest podkreślenia, że efekt taki, osiągnięto w populacji leczonej intensywnie innymi lekami o udowodnionym statusie terapeutycznym w NS (średnio: 83% pacjentów przyjmowało inhibitory ACE, 7% antagonistów receptorów angiotensynowych, 86% diuretyki, 39% preparaty naparstnicy, 28% antagonistów aldosteronu). Wprawdzie nie osiągnięto redukcji w zakresie pojedynczego punktu końcowego – śmiertelności całkowitej – kształt krzywych Kaplana-Meiera pozwala postawić hipotezę, że byłoby to być może możliwe przy dłuższym okresie trwania obserwacji. W wyodrębnionej w toku analizy post hoc podgrupie badania SENIORS - pacjentów poniżej mediany wieku (<75 lat), z EF ≤35% (grupa odpowiadająca typowym chorym z dotychczas prowadzonych badań nad bisoprololem, karwedilolem czy metoprololem), stwierdzano bardzo znaczącą redukcję śmiertelności całkowitej, sięgającą 38% (HR 0.62; 95%CI 0.43-0.89). Może to świadczyć pośrednio, że nebiwolol jest co najmniej tak samo skuteczny w zmniejszaniu ryzyka zgonu u chorych z NS jak dotychczas przebadane beta-adrenolityki.
Wnioskowanie takie, oparte na pośrednich przesłankach, usprawiedliwia obiektywnie mniejsze korzyści z przyjmowania nebiwololu w stosunku do innych beta-adrenolityków przebadanych dotychczas w NS. Warto jednak pamiętać o specyficznej populacji badania SENIORS – osobach w wieku bardzo podeszłym (u których, strategia nakierowana na przedłużenie życia nie jest łatwym do osiągnięcia punktem końcowym badania) i w dużym stopniu z mało upośledzoną funkcją lewej komory (w przypadku których, prawdopodobnie, rokowanie jest o wiele lepsze niż w klasycznej skurczowej NS).
W badaniu zwraca również uwagę bardzo dobra tolerancja leku (80% osób w grupie nebiwololu osiągnęło dawki ≥5 mg/24 h, 68% - dawkę docelową 10 mg/24 h; przerwanie terapii nebiwololem z powodu nietolerancji nawet jego najmniejszych dawek stwierdzano zaledwie u 2.2% osób vs 0.8% w grupie placebo).
Podsumowując, zastosowanie w badanej grupie osób w ósmej i dziewiątej dekadzie życia nowoczesnego beta-adrenolityku III generacji (podobnie jak karwedilol – dodatkowe właściwości wazodilatacyjne, stymulowanie uwalniania tlenku azotu z komórek śródbłonka, inne cechy pleiotropowe), podawanego raz dziennie, okazało się znamienne zmniejszać częstość hospitalizacji sercowo-naczyniowych oraz zgonów ogółem. Osobiście sądzę, że badanie SENIORS stanowi wystarczający argument merytoryczny do zarejestrowania NS jako nowego wskazania terapeutycznego dla stosowania nebiwololu, a dla lekarzy praktyków – do odważnego i pozbawionego wątpliwości stosowania beta-blokady u wszystkich osób w wieku podeszłym bez przeciwwskazań, z szerokim spektrum uszkodzenia funkcji skurczowej i/lub rozkurczowej lewej komory. Wydaje się również, że badanie SENIORS, przeprowadzone w latach 2000-2003, którego Komitetowi Sterującymi przewodniczyli najwybitniejsi eksperci w dziedzinie NS – Philip Poole-Wilson oraz Andrew Coats, zamyka erę wielkich badań klinicznych nad beta-blokadą w NS, w których stosowano placebo.
Komentarz Redakcji:
Prof. dr hab. med. Tomasz PasierskiWarszawa
Badanie SENIORS wyróznia też to, że jest to trzecie po DIG i CHARM randomizowane badanie w niewydolności serca które obejmowało chorych z zachowaną frakcją wyrzutowa lewej komory (u ponad jednej trzeciej chorych EF lewej komory przekraczała 35%). Podobnie jak w badaniu CHARM korzyści z leczenia chorych z niewydolnością serca i zachowaną frakcja wyrzutowa są wyraźnie mniejsze niż te które obserwujemy u chorych z upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory. Jest to argument za tym, żeby tak zwaną „rozkurczową niewydolność serca” traktować w sensie terapeutycznym nieco odmiennie a być może żeby poszukiwać innych leków które mogą wpłynąć na rokowanie w tym zespole chorobowym