Deficyt witaminy D obserwuje się u większości hemodializowanych pacjentów, a rosnąca liczba danych wskazuje, że witamina D, poza wpływem na metabolizm mineralny i kostny, jest istotna dla zdrowia sercowo-naczyniowego i w profilaktyce chorób zakaźnych. Poza produkcją w nerkach zauważono zdolność miokardium i śródbłonka naczyń do ekspresji 1alfa-hydroksylazy i przez to produkcji dużych ilości 1,25(OH)D. Ta lokalnie produkowana witamina D, której produkcja zależy od krążącej 25(OH)D wywiera wpływ przede wszystkim para- i autokrynnie, regulując ok. 3% ludzkiego genomu. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie krążącej 25(OH)D jest znacznie zmniejszony poprzez spadek ekspozycji słonecznej i utratę witaminy z moczem. W związku z dużą rolą homeostatyczną 1,25(OH)D jest ona rutynowo suplementowana u pacjentów w krańcowych stadiach niewydolności nerek. Niewielką rolę przywiązywano natomiast do suplementacji 25(OH)D. Badania z ostatnich lat wskazują jednak na duże znaczenie niskiego stężenia tej formy witaminy D jako czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności. Zbadano więc wpływ stężenia 25(OH)D na nagłą śmierć sercową (SCD) w relacji do innych sercowych, naczyniowych i infekcyjnych powikłań w dużej grupie hemodializowanych pacjentów.
Prospektywna randomizowana próba 4D obejmowała 1255 pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 18–80 lat, hemodializowanych < 2 lat. Badanie przeprowadzono w latach 1998–2002. Za SCD przyjmowano śmierć zweryfikowaną na podstawie śmiertelnych zaburzeń rytmu, śmierć obserwowaną przez świadków, która wystąpiła w ciągu 1 h od początku objawów sercowych, potwierdzona badaniem autopsyjnym, oraz niespodziewana śmierć o prawdopodobnej przyczynie sercowej przy stężeniu potasu < 7,5 mmol/l przed początkiem 3 ostatnich sesji hemodializy. Zawał serca był rozpoznawany po spełnieniu 2 z 3 kryteriów: typowych symptomów, podniesienia stężenia enzymów sercowych lub zmian w EKG. Klasyfikację przeprowadzało 3 niezależnych ekspertów. Na podstawie wywiadu zebrano dane o wieku, płci i paleniu tytoniu. Informację o dodatkowych chorobach i o czasie trwania hemodializy zebrano od nefrologów. Stężenie 25(OH)D zmierzono tydzień przed randomizacją za pomocą testu chemiluminescencyjnego z próbek pobranych przed rozpoczęciem hemodializy i podaniem leków.
Zmienne ciągłe zostały przedstawione odpowiednio za pomocą średnich z odchyleniem standardowym lub median w przedziale międzykwartylowym, a zmienne kategoryjne w postaci procentów. Badaną populację podzielono na 4 grupy w zależności od ilości 25(OH)D — grupę z ciężkim niedoborem (≤ 25 nmol/l), średnim niedoborem (> 25 i ≤ 50 nmol/l), niedoborem (> 50 i ≤ 75 nmol/l) i z wystarczającym stężeniem (> 75 nmol/l). Dla porównań między grupami użyto odpowiednio testów ANOVA i chi2. Pacjenci z prawidłowym stężeniem 25(OH)D stanowili grupę referencyjną. Analizy regresji Cox zostały skorygowane do wieku, płci, użycia atorwastatyny, użycia inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, beta-adrenolityków, diuretyków, CAD, CHF, ciśnienia skurczowego, statusu palenia tytoniu, czasu trwania dializoterapii, objętości ultrafiltracji, BMI, stężeń LDL, HDL, CRP i hemoglobiny glikowanej. Przy analizie wzięto pod uwagę również sezonowe wahania stężeń witaminy D, suplementację dodatkową witaminy D. Sprawdzono wpływ 25(OH)D na występowanie zgonów z przyczyn sercowych i naczyniowych oraz na umieralność z wszystkich możliwych przyczyn i infekcji. Do określenia miesięcznej fluktuacji stężeń 25(OH)D użyto zmiennej binarnej dla miesięcy październik–kwiecień i maj–wrzesień oraz innej metody, licząc wartość z opartą na ilorazie średniego stężenia 25(OH)D i odchylenia standardowego w każdym miesiącu. Ostatecznie zbadano interakcje użycia statyn, suplementacji witaminy D, wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej przez dodanie tych danych do modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. Wartość p < 0,05 uznano za istotną statystycznie.
Spośród 1255 pacjentów włączonych do badania u 1108 zbadano stężenie 25(OH)D w punkcie początkowym. Średni czas do badania kontrolnego wynosił 4 lata. Podczas badania kontrolnego 414 pacjentów osiągnęło punkt końcowy CVE. Całkowita liczba zgonów wynosiła 545, z czego 146 osób umarło na SCD, 37 z powodu CHF, 111 z powodu infekcji; 174 osoby przeszły zawał (śmiertelny lub nie), a 89 udar (śmiertelny lub nie). Średni wiek wynosił 66 lat, a 54% pacjentów stanowili mężczyźni. Średnie stężenie 25(OH)D w badaniu początkowym wynosiło 39 nmol/l, obserwowano tu fluktuacje sezonowe z najniższym stężeniem w lutym (31 nmol/l), a najwyższym w sierpniu (50 nmol/l). Osoby z ciężkimi niedoborami 25(OH)D częściej były kobietami i charakteryzowały się wyższym stężeniem hemoglobiny glikowanej. Ponadto u tych pacjentów obserwowano także wyższe stężenia LDL i BNP w stosunku do grupy z dostatecznym stężeniem 25(OH)D. Stężenie witaminy D w badaniu początkowym silnie korelowało z ryzykiem SCD. W analizie regresji Coxa nieskorygowane ryzyko wystąpienia SCD było 3-krotnie większe u pacjentów z niedoborem w porównaniu z grupą o prawidłowym stężeniu 25(OH)D (HR 2,99; 95% CI 1,39–6,40). Ta korelacja pozostała niezmieniona po uwzględnieniu czynników zakłócających i zmian sezonowych 25(OH)D (HR 2,95; 95% CI 1,35–6,46), wyników nie zmieniła także korekcja do aktywnego leczenia witaminą D (HR3,04; 95% CI 1,38–6,70). Gdy analizowano 25(OH)D jako zmienną ciągłą ryzyko śmierci rosło o 59% na spadającą jednostkę stężenia 25(OH)D. Ta zależność utrzymywała się także w analizach wieloczynnikowych. Przy użyciu w analizach czynnika z wyniki były podobne, potwierdzając silny związek niskich stężeń 25(OH)D z ryzykiem SCD. Zaobserwowano wyższe ryzyko udaru przy niższych stężeniach 25(OH)D. Obniżenie stężenia 25(OH)D o 1 jednostkę zwiększało ryzyko udaru o 30%. W analizach kategoryjnych pacjenci z ciężkim niedoborem witaminy D charakteryzowali się 2,8-krotnie większym ryzykiem udaru w porównaniu z tymi o normalnym stężeniu (skorygowane HR2,83; 95% CI 0,82–9,80). W porównaniu z tym nie znaleziono korelacji między stężeniem witaminy D a zawałem serca zarówno łącznie, jak i oddzielnie dla przypadków śmiertelnych i niezakończonych zgonem. Pacjenci z ciężkim niedoborem witaminy D mieli skorygowane 80% większe ryzyko wystąpienia CVE w porównaniu z osobami z odpowiednim stężeniem witaminy D. Zgony z powodu infekcji były prawie 2-krotnie częstsze u pacjentów cierpiących na brak witaminy D (HR1,92; 95% CI 0,82–4,51). Przy spadku przedstawionej logarytmicznie 25(OH)D o 1 wartość częstość śmiertelnych infekcji wzrastała o 46% (HR 1,46; 95% CI 0,96–2,23). Ponadto zgony z powodu wszystkich przyczyn wzrastały o 39% na jednostkę spadku logarytmicznego 25(OH)D. Pacjenci ze stężeniem < 25 nmol/l mieli skorygowane 79% większe ryzyko śmierci w porównaniu z osobami z dostatecznym stężeniem 25(OH)D. Nie wykazano wpływu terapii statynami, aktywnej suplementacji witaminy D i wcześniejszych chorób sercowo-naczyniowych na zmianę występujących korelacji.
Badanie wykazało, że niedobór witaminy D jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla SCD, CVE i wszystkich przyczyn umieralności u hemodializowanych pacjentów z cukrzycą. Siłą badania jest duża próba badanych, dobrze scharakteryzowana grupa pacjentów i szczegółowe, długie badanie kontrolne. Jednak wcześniejsze obserwacje silnej korelacji niedoboru witaminy D i zawału serca oraz niewydolności serca nie mogą być jednoznacznie potwierdzone przez to badanie. Uwzględniając fakt, że u większości hemodializowanych pacjentów występuje niedobór witaminy D, autorzy wierzą, że badanie może mieć znaczne kliniczne implikacje, wziąwszy pod uwagę, że naturalna suplementacja witaminy D jest tania i bezpieczna. Niedobór witaminy D ze względu na jej zróżnicowane efekty jest niebezpieczny. Po pierwsze, obniżone stężenie metabolitów witaminy D prowadzi do hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem umieralności. W tym kontekście suplementacja 25(OH)D może być korzystna. Ponieważ jednak badanie wykazało wpływ niskiego stanu 25(OH)D niezależnie od czynników gospodarki mineralnej, może to sugerować inne mechanizmy działania. Związek z umieralnością z przyczyn sercowych może być tłumaczony korelacją niskiego stężenia 25(OH)D z kalcyfikacją tętnic wieńcowych, zwłaszcza przy niskim wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Poprzednie badania wskazują na fakt hamowania formacji komórek piankowatych przez 1,25(OH)2D. Jednak silna korelacja niedoboru witaminy D z SCD, a nie z zawałem serca może sugerować, że miażdżyca wywołana niedoborem witaminy D może nie być jedynym wyjaśnieniem tego zjawiska. Ważny może być bezpośredni wpływ na miokardium, które wytwarza receptory dla witaminy D i alfa1 hydroksylazę. Eksperymentalne badania na zwierzętach ujawniły przerost i nadmierną kurczliwość miokardium przy niedoborze witaminy D. Rozważa się także możliwość połączenia z arytmiami serca. Obserwacje hemodializowanych pacjentów dowodzą, że kalcytriol redukuje wydłużony odstęp QT, będący czynnikiem ryzyka SCD, najczęstszej przyczyny zgonów dializowanych pacjentów. Trzeba zaznaczyć, że badanie ma charakter obserwacyjny, co wyklucza wnioskowanie dotyczące przyczyn i związków skutkowych między wynikami. Kolejnym ograniczeniem badania jest to, że z powodu braku danych autorzy nie mogli ocenić wpływu zakłóceń przez stężenie 1,25(OH)D. Kolejną wadą badania jest brak danych na temat frakcji wyrzutowej lewej komory i ciężkości CAD.
Podsumowując, zaobserwowano, że niskie stężenie 25(OH)D wiąże się ze wzrostem ryzyka SCD, CVE i i umieralności. Te dane razem z danymi z innych badań oraz wieloma dobroczynnymi efektami naturalnej witaminy D wskazują na konieczność przeprowadzenia randomizowanej próby kontrolnej, co pomoże skrystalizować status suplementacji naturalnej witaminy D u hemodializowanych pacjentów.