W ostatnich latach osiągnięto ogromny postęp w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (OZW) bez uniesienia odcinka ST. Wynikało to ze stosowania nowych środków przeciwkrzepliwych, większego wykorzystania przezskórnych zabiegów wieńcowych (PCI) u chorych z wysokim ryzykiem i poprawy wtórnej prewencji. Wśród nowych leków przeciwkrzepliwych fondaparynuks, syntetyczny inhibitor czynnika Xa, wydaje się bardzo obiecujący. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań rekomenduje się użycie niefrakcjonowanej heparyny w terapii wspomagającej w czasie PCI dla pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST, którzy byli leczeni fondaparynuksem. Jednak zalecenia co do dawki różnią się w wytycznych towarzystwa amerykańskiego (50–60 j./kg) i europejskiego (50–100 j./kg), co wynika z rozbieżnych danych na ten temat. Nie ustalono optymalnej wspomagającej dawki niefrakcjonowanej heparyny w PCI dla OZW niezależnie od użycia fondaparynuksu. Nie ma też pewności, czy przy jej zastosowaniu mierzenie ACT jest użyteczne. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa użycia 2 trybów leczenia niefrakcjonowaną heparyną podczas PCI u pacjentów z OZW bez uniesienia ST leczonych początkowo fondaparynuksem.
Badaniem objęto prospektywną grupę pacjentów z wysokim ryzykiem przyjętych do szpitala z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca bez uniesienia odcinka ST leczonych podskórnym fondaparynuksem i skierowanych na wczesną angiografię wieńcową. W tej grupie pacjenci skierowani na PCI byli randomizowani do otrzymujących niefrakcjonowaną heparynę w standardowej lub w niskiej dawce. Kwalifikowano chorych spełniających następujące kryteria: historia niedokrwienia w wywiadzie, objawiającego się w spoczynku lub w niewielkim wysiłku, przyjecie w ciągu 48 h od pierwszych objawów, zaplanowana angiografia lub PCI w ciągu 72 h, przynajmniej 2 z wymienionych kryteriów: wiek ≥ 60 lat, podwyższone stężenie troponiny T lub CKMB; zmiany w EKG wskazujące na niedokrwienie czyli obniżenie ST o 1 mm lub więcej w 2 sąsiednich odprowadzeniach, odwrócenie fali T > 3 mm lub jakiekolwiek dynamiczne zmiany ST; pisemna zgoda. Kryteriami wykluczenia były: wiek < 21 lat, przeciwwskazania do niefrakcjonowanej heparyny lub fondaparynuksu, przeciwwskazania do angiografii, pacjenci wymagający szybkiej (< 120 min) angiografii wieńcowej, leczenie innymi wstrzykiwanymi antykoagulantami, udar niedokrwienny w przeciągu 12 miesięcy, wskazanie do antykoagulantów inne niż OZW, kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub z możliwością zajścia w ciążę nieużywające antykoncepcji, przewidywana dalsza długość życia < 6 miesięcy, klirens kreatyniny < 20 ml/min. Zakwalifikowani pacjenci otrzymywali 2,5 mg fondaparynuksu raz dziennie, angiografia została przeprowadzona w 24-godzinnym okienku dla fondaparynuksu. Standardową dawką niefrakcjonowanej heparyny był bolus 85 j./kg z dodatkowym bolusem, jeśli był potrzebny do uzyskania ACT na poziomie 300–350 s. U pacjentów, którzy mieli być leczeni inhibitorem GP IIb/IIIa, dawka wynosiła 60 j./kg z ewentualnie dodatkowym bolusem w celu osiągnięcia 200 s lub więcej. Czas ACT mierzono 5 minut po wstrzyknięciu początkowego bolusa. Pacjenci z ustaloną niską dawką bez korekcji do ACT otrzymywali 50 j./kg bolusa niefrakcjonowanej heparyny, niezależnie od planowanego użycia GP IIb/IIIa. Górna liczba dodatkowych bolusów u pacjentów mogła wynosić 2. W przypadku trwania PCI > 1 h dozwolony był dodatkowy bolus niefrakcjonowanej heparyny. Pacjenci nie otrzymywali doustnych antykoagulantów, bezpośrednich inhibitorów trombiny, środków fibrynolitycznych lub dekstranów. Nie stosowano niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie pacjentów podczas PCI było zgodne z rutynową praktyką badających i lokalnymi standardami. W przypadku powtórnego PCI podawano niefrakcjonowaną heparynę zgodnie z lokalnymi standardami. Wszyscy pacjenci mieli wizytę kontrolną po 30 dniach.
Wynik wstępny był połączeniem krwawień okołozabiegowych większych, mniejszych lub większych komplikacji w dostępie do naczyń. Zdarzenia okołozabiegowe były definiowane jako te, które wystąpiły do 48 h po zabiegu. Komplikacje naczyniowe obejmowały: duże krwiaki, tętniak rzekomy wymagający leczenia, przetoki żylno-tętnicze. Ocena skutku klinicznego obejmowała: duże krwawienia pozabiegowe ze śmiercią, zawał serca, rewaskularyzację i składowe oceniane oddzielnie: większe komplikacje związane z PCI, definiowane jako nagłe zamknięcie naczyń; defekt w wypełnieniu angiograficznym; udar; pewna i możliwa zakrzepica stentu; pierwotne i wtórne rezultaty poza komplikacjami w dostępie do naczyń. Wynik wstępny badano przy użyciu regresji logistycznej oceniającej hipotezę zerową zakładającą, że nie ma różnic w obydwu grupach co do występowania wyniku wstępnego. Model regresji logistycznej miał w użyciu leczenie randomizowane z prerandomizowanym zastosowaniem GP IIb/IIIa jako zmienną towarzyszącą. Tego samego modelu użyto dla wyników końcowych. Istotność uznawano przy wynikach powyżej 0,05. Wyniki oceniano 48 h po zabiegu i w 30. dniu po zabiegu, z wyłączeniem większych naczyniowych komplikacji z dostępem do naczyń i większych komplikacji podczas zabiegu, ocenianych w czasie okołozabiegowym. W analizach czasu do wystąpienia zdarzenia użyto modelu proporcjalnego Coxa ze stratyfikacją dla zaplanowanego użycia GP IIb/IIIa blokerów, by wygenerować współczynniki ryzyka i 95-procentowe przedziały ufności. Ryzyko zbiorowe oceniono za pomocą metody Kaplana-Meiera. Sześć podgrup (wiek, płeć, BMI, klirens kreatyniny, strona dostępu do PCI, planowane użycie GP IIb/IIIa blokerów) zbadano pod kątem wpływu na punkty wstępne i końcowe. Dla tych grup homogenność ilorazu szans (OR) pomiędzy różnymi podgrupami przetestowano za pomocą testu Breslow-Day.
Od lutego 2009 do marca 2010 roku 3235 pacjentów z 18 krajów włączono do badania. Wśród nich 3156 (97,6%) przeszło angiografię wieńcową w ciągu 72 h. Wśród 2026 przeprowadzonych PCI 1002 zostało zrandomizowanych co do przyjęcia niefrakcjonowanej heparyny, a 1024 przypisano do eksperymentalnej stałej niskodawkowej metody. Badanie kontrolne odbyło się u wszystkich po 48 h i u wszystkich z wyłączeniem 2 osób po 30 dniach. Jako diagnozę początkową u prawie 3/4 pacjentów zanotowano zawał serca bez uniesienia odcinka ST, a u 1/4 dławicę niestabilną. Średnie czas opóźnienia między początkiem objawów a przyjęciem do szpitala wynosił 19 h (IQR 9–29), a między początkiem objawów a PCI — 27 h (IQR 16–24). Średni czas użycia fondaparynuksu wynosił 3 dni. Jedna trzecia pacjentów otrzymywała fondaparynuks przed przyjęciem. Większość osób leczono fondaparynuksem przez średnio 2 dni po PCI.
Średnia ilość podanej niefrakcjonowanej heparyny wynosiła 3800 (50 j./kg) i 6400 (85 j./kg) w odpowiednio niskodawkowej i standardowej grupie. W grupie standardowej 205 (20,5%) pacjentów wymagało dodatkowej dawki niefrakcjonowanej heparyny, by osiągnąć odpowiedni poziom ACT. Pierwotny złożony wynik wystąpił u 4,7% chorych w grupie niskodawkowej i u 5,8% osób w grupie standardowej (OR 0,80; 95% CI 0,54–1,19; p = 0,27). Wystąpił nieistotny wzrost kluczowych końcowych wyników w niskodawkowej grupie: 5,8% v. 3,9% w grupie standardowej (OR 1,51; 95% CI 1,00–2,28; p = 0,05). Nie było istotnych różnic w występowaniu dużych około-PCI krwawień w niskodawkowej v. standardowej grupie (1,4% v. 1,2%; OR 1,14; 95% CI 0,53–2,49; p = 0,73). Mniejsze około-PCI krwawienia były rzadsze w niskodawkowej v. standardowej grupie (0,7% v. 1,7%; OR 0,40; 95% CI 0,16–0,97; p = 0,04). Większe incydenty krwawień do 30 dni po zabiegu były zbliżone w obu grupach (2,2% v. 1,8%; OR 1,20; 95% CI 0,64–2,25; p = 0,57 dla regresji logistycznej i HR 1,20; 95% CI 0,64–2,23 dla modelu Coxa. Końcowe występowanie śmierci, zawału serca lub planowej rewaskularyzacji rozkładało się równomiernie we wszystkich podgrupach. W dodatku nie występowała żadna interakcja ani z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową, ani z użyciem fondaparynuksu po PCI.
Opisane badanie jest pierwszym dużym badaniem mającym na celu ustalenie optymalnej dawki heparyny dla przezskórnych interwencji i pierwszym porównującym postępowanie nieoparte na mierzeniu ACT do konwencjonalnego opartego na mierzeniu ACT. Najważniejszym odkryciem jest to, że niskie dawki heparyny nie są lepsze od standardowej opartej na ACT metody w odniesieniu do zapobiegania większym krwawieniom około PCI i większym powikłaniom przy dostępie do naczyń. Zakrzepica związana z cewnikiem była rzadka w obu grupach i bardzo rzadka (0,1%) przy użyciu standardowego postępowania antykoagulacyjnego opartego na fondaparynuksie. Dodanie niefrakcjonowanej heparyny do fondaparynuksu nie zwiększa częstości większych krwawień. Odkrycie, że dodanie monitorowanej przez ACT niefrakcjonowanej heparyny do fondaparynuksu przy leczeniu pacjentów z OZW nie zwiększa częstości większych krwawień jest ważne w odniesieniu do obecnego postępowania w PCI. Redukcja krwawień jest potencjalnie ważna, zważywszy na studia sugerujące, że nieznaczna redukcja krwawienia może prowadzić do spadku odległych w czasie epizodów niedokrwiennych, zwłaszcza umieralności. W badaniu nie było klinicznej korzyści z użycia eksperymentalnego niskodawkowego trybu postępowania, poza redukcją małych krwawień (ale nie małych i dużych krwawień łącznie). Postępowanie standardowe było łatwe do wprowadzenia, a około 80% pacjentów osiągało planowany poziom ACT w pojedynczym bolusie. Te dane przemawiają za użyciem obecnie rekomendowanej dawki niefrakcjonowanej heparyny u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST leczonych fondaparynuksem. Ponadto badanie potwierdziło, że użycie dodatkowej dawki niefrakcjonowanej heparyny podczas PCI u pacjentów leczonych fondaparynuksem zapobiega zakrzepicy odcewnikowej i utrzymuje główny atut fondaparynuksu w postaci niskiej częstości większych krwawień. Dalsze większe badania nad optymalną dawką niefrakcjonowanej heparyny są niezbędne, aby zoptymalizować postępowanie antykoagulacyjne w PCI i by upewnić się że redukcja częstości krwawień nie jest osiągana kosztem zwiększonej częstości zdarzeń zakrzepowych.
Mimo wielkości badania nie jest ono na tyle silne, by ostatecznie wykluczyć niewielką, ale ważną redukcję krwawień przez użycie niefrakcjonowanej heparyny w niskich dawkach. Ponadto badanie nie mogło kompletnie porównać wpływu obu postępowań na epizody niedokrwienne, czego wymaga ostateczne oszacowanie równowagi między ryzykiem krwawienia i ryzykiem zakrzepowym w obu postępowaniach. Układ badania nie pozwolił także na ustalenie, czy użycie heparyny kontrolowane przez ACT było ważniejsze dla prewencji zakrzepów i krwawień, ponieważ oba czynniki różniły się w obu grupach leczenia. Jednak badanie wskazuje, że praktyka oparta na wskazaniach jest preferowana, zanim nie ukażą się bardziej jednoznaczne dane ryzyka i korzyści postępowania z niskimi dawkami heparyny.
Podsumowując, niskodawkowe użycie niefrakcjonowanej heparyny w porównaniu z standardowym, monitorowanym przez ACT, nie redukuje okołozabiegowych krwawień i komplikacji w dostępie do naczyń. Zakrzepy odcewnikowe są rzadkie przy użyciu niefrakcjonowanej heparyny w PCI u pacjentów z OZW bez uniesienia ST leczonych fondaparynuksem. Pacjenci z OZW leczeni fondaparynuksem i przechodzący PCI powinni zatem otrzymać polecaną w wytycznych dawkę standardową niefrakcjonowanej heparyny monitorowaną ACT.