Wprowadzenie przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI) było krokiem milowym w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Mimo korzyści PCI wynikających z redukcji głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, powikłania zakrzepowe nadal pozostają ważnym problemem. Kwas acetylosalicylowy (ASA) i klopidogrel chronią pacjentów poddanych PCI przed incydentami zakrzepowymi i są już standardem leczenia OZW od ponad 10 lat. Mimo to nie ustają badania nad nowymi lekami przeciwpłytkowymi i schematem ich podawania, co ma na celu osiągnięcie szybszego i silniejszego zahamowania funkcji płytek. W kilku badaniach udowodniono, że podwojenie dawki nasycającej klopidogrelu (z 300 do 600 mg) i utrzymanie dawki (75–150 mg/d.) powoduje szybszą i większą inhibicję funkcji płytek niż standardowe dawki.
Wyniki badań obserwacyjnych sugerują, że wysoka dawka ASA (≥ 300 mg/d.) nie przyczynia się do spadku ryzyka incydentów niedokrwiennych w porównaniu z niską dawką (75–100 mg/d.), a ponadto zwiększa ryzyko dużych krwawień. Jednak zalecane dawki ASA znacznie różnią się na świecie. W Ameryce Północnej wysokie dawki ASA (≥ 300 mg) są powszechnie stosowane i zalecane (szczególnie po PCI), podczas gdy w Europie preferuje się niższe dawki (≤ 100 mg). Różnice te wynikają głównie z faktu, że w ciągu ostatnich 30 lat nie przeprowadzono dużych badań porównujących różne dawki ASA w OZW i PCI.
Celem badania CURRENT-OASIS 7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events – Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Symptoms) było sprawdzenie, czy podwojona dawka nasycająca i utrzymująca klopidogrelu przez 7 dni jest lepsza od standardowej i czy wysoka dawka ASA jest lepsza od niskiej u pacjentów poddanych PCI. Badanie to przeprowadzono w schemacie czynnikowym 2 x 2 między czerwcem 2006 a lipcem 2009 roku w 597 ośrodkach w 39 krajach.
Do badania włączono chorych z objawami typowymi dla OZW i cechami niedokrwienia w EKG lub podwyższonymi biomarkerami. Wszystkich pacjentów poddano PCI tak szybko, jak było to możliwe, jednak nie później niż 72 h po randomizacji. Wyłączono chorych z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub czynnym krwawieniem. Randomizację przeprowadzono w ciągu 24 h z wykorzystaniem specjalnego zautomatyzowanego systemu komputerowego.
Tuż po randomizacji i przed koronarografią pacjentów przydzielano do grupy podwojonej dawki klopidogrelu otrzymującej 600 mg dawki nasycającej 1. dnia, a następnie 150 mg od 2. do 7. dnia. Pacjenci przypisani do standardowej dawki dostawali 300 mg dawki nasycającej 1. dnia, a następnie 75mg od 2. do 7. dnia. W okresie od 8. do 30. dnia wszyscy otrzymywali 75 mg klopidogrelu. Każdy uczestnik badania przyjmował ASA w dawce nasycającej ≥ 300 mg 1. dnia. Między 2. a 30. dniem przypadkowo przypisywano pacjentów do grupy niskiej (75–100 mg/d.) lub wysokiej dawki (300–325 mg/d.). Pozostałe terapie: stosowanie antykoagulantów, antagonistów receptora gp IIb/IIIa i typ stentu pozostawały w zakresie lekarza prowadzącego. W ciągu pierwszych 7 dni zabroniono użycia antagonistów witaminy K.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca (MI) lub udaru od randomizacji do 30. dnia. Drugorzędowe punkty końcowe objęły: pierwszorzędowe wyniki oraz nawrót niedokrwienia, poszczególne składowe złożonych wyników i zakrzepicę w stencie.
Spośród 25 086 pacjentów z OZW (z uniesieniem odcinka ST lub bez) zrandomizowanych do badania CURRENT-OASIS 7 24 835 poddano koronarografii i 17 263 wykonano plastykę. Średni czas od randomizacji do PCI wyniósł 0,5 h (rozstęp między 1. a 3. kwartylem, IQR 0,3–1,0) u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST i 3,2 h (0,9–19,6) w przypadku zawału bez uniesienia odcinka ST. Grupy były dobrze dopasowane pod względem danych demograficznych i klinicznych. W sumie 16 323 (95%) pacjentom wszczepiono stent. Spośród nich 58% otrzymało stent metalowy, a 42% co najmniej jeden stent uwalniający lek.
W ramieniu klopidogrelu pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon sercowo-naczyniowy, MI, udar) wystąpił u 330 chorych (3,9%) w grupie podwojonej dawki w porównaniu z 392 (4,5%) w grupie standardowej dawki (skorygowany wskaźnik ryzyka, HR 0,86, 95% CI 0,74–0,99, p = 0,039). Ten efekt był spowodowany głównie rzadszym występowaniem MI. Współczynniki zgonów sercowo-naczyniowych i udarów były zbliżone. Drugorzędowy punkt końcowy okazał się również niższy w grupie przyjmującej podwójną dawkę klopidogrelu.
Współczynnik pewnej zakrzepicy w stencie był niższy w grupie podwojonej dawki w porównaniu ze standardową już po 2. dniu [16 (0,2%) w porównaniu z 34 (0,4%); HR 0,49, 95% CI 0,27–0,89, p = 0,018] i między 3. a 10. dniem [30 (0,4%) w porównaniu z 54 (0,6%); 0,58, 0,37–0,90, p = 0,016], co sugeruje, że zarówno wyższa dawka nasycająca, jak i zwiększona dawka podtrzymująca przyczyniają się do zmniejszenia epizodów zakrzepicy w stencie.
W grupie podwojonej dawki klopidogrelu główne krwawienia występowały częściej w porównaniu ze standardową dawką [139 (1,6%), 99 (1,1%), p = 0,009], lecz współczynniki poważnych krwawień określonych za pomocą skali TIMI nie różniły się między grupami [81 (1,0%), 60 (0,7%), p = 0,074]. Warto podkreślić, że podwojona dawka klopidogrelu nie zwiększała ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego, śmiertelnego ani krwawienia związanego z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).
W badaniu ASA pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 356 pacjentów (4,1%) z grupy wysokiej dawki w porównaniu z 366 (4,2%) chorych z grupy niskiej dawki (dopasowany HR 0,98, 95% CI 0,84–1,13, p = 0,76). Obie grupy nie różniły się pod względem częstości występowania drugorzędowego punktu końcowego. Wskaźniki pewnej zakrzepicy w stencie nie różniły się między grupami: [81 (0,9%) w porównaniu z 88 (1,0%); HR 0,90, 95% CI 0,68–1,26, p = 0,62], podobnie jak współczynniki pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie [159 (1,9%) w porównaniu z 176 (2,0%); 0,90, 0,73–1,12, p = 0,36]. Nie było także różnic w epizodach poważnych krwawień. Mniejsze krwawienia częściej występowały w grupie wyższej dawki ASA [433 (5,0%) i 370 (4,3%), HR 1,18, 95% CI 1,03–1,36, p = 0,019].
Obserwowano istotną niejednorodność (p = 0,026) między dawkami ASA a klopidogrelu w porównaniach pierwszorzędowych punktów końcowych. Wśród pacjentów przypisanych do wysokiej dawki ASA 149 osób (3,5%), u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, było również w grupie podwojonej dawki klopidogrelu w porównaniu z 207 osobami (4,8%) przypisanymi do standardowej dawki klopidogrelu. Natomiast wśród pacjentów z grupy niskiej dawki ASA 181 osób (4,2%), u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, było również w grupie podwojonej dawki klopidogrelu w porównaniu z 185 osobami (4,2%) przypisanymi do klasycznej dawki klopidogrelu.
Spośród 7823 pacjentów, którzy nie zostali poddani PCI, 3520 (45%) nie miało zaawansowanej choroby wieńcowej, a 2444 (31%) nie wymagało rewaskularyzacji. Dodatkowo 1859 (24%) przeszło CABG i w tej grupie pacjenci przyjmowali badany lek średnio przez 1 dzień (IQR 1–3). U pacjentów niepoddanych PCI podwojona dawka klopidogrelu w porównaniu z klasyczną dawką nie zmieniała częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego [149 (4,9%) w porównaniu z 165 (4,3%); HR 1,14, 95% CI 0,92–1,40, p = 0,23; p dla niejednorodności w porównaniu z populacją poddaną PCI = 0,026]. Nie zaobserwowano również częstszych epizodów krwawień. W porównaniach ASA nie było znaczących różnic między wysoką a niską dawką w występowaniu pierwszorzędowego punktu końcowego, a także krwawień.
Wyniki przedstawianego badania pokazały, że stosowanie podwojonej dawki klopidogrelu w okresie tygodnia zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, zakrzepica w stencie) u pacjentów poddanych PCI w porównaniu z klasyczną dawką leku. Duża dawka ASA nie różni się istotnie statystycznie od niskiej, jeśli chodzi o występowanie incydentów sercowo-naczyniowych. Podwojona dawka klopidogrelu zwiększa ryzyko poważnych krwawień, ale nie wpływa na ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych, śmiertelnych i związanych z CABG. Współczynniki głównych krwawień nie różniły się między grupami przyjmującymi wysoką i niską dawkę ASA.
Mimo że rygorystyczne kryteria włączenia do badania wymagały podwyższenia stężenia biomarkerów lub zmian o charakterze niedokrwiennym w EKG, około 1/3 pacjentów nie miała zaawansowanej choroby wieńcowej lub przestawała przyjmować lek z powodu planowej operacji CABG bądź faktu, że rewaskularyzacja nie była konieczna. Nie możemy oczekiwać, że ci pacjenci odniosą korzyści z leczenia wysoką dawką leku przeciwpłytkowego, a ich włączenie do badania mogło nieco zmienić wyniki leczenia podwojoną dawką klopidogrelu w całej populacji. Jednak udowodniono, że w populacji chorych poddanych PCI podwójna dawka klopidogrelu przynosi wymierne korzyści — zmniejsza występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych i epizodów zakrzepicy w stencie.
Warto podkreślić, że podwojona dawka klopidogrelu redukowała epizody zakrzepicy w stencie już po 1 tygodniu stosowania, co sugeruje, że zarówno wyższa dawka nasycająca, jak i podtrzymująca przyczynia się do zmniejszenia częstości tego incydentu. Spadek ten był widoczny w przypadku pacjentów ze stentami metalowymi i uwalniającymi lek.
Należy zadać sobie pytanie: jak wyniki badania CURRENT-OASIS 7 mogą wpłynąć na codzienną praktykę, biorąc pod uwagę, że przy przyjęciu ostatecznie nie wiemy, czy u pacjenta będzie się wykonywać PCI. U chorych, których nie poddano PCI, wyższa dawka leku nie zwiększała ryzyka krwawienia, a większość poważnych krwawień zdarzyła się po PCI, a nie przed. Dlatego też dawkę nasycającą 600 mg można podać wszystkim pacjentom z OZW z zaplanowanym wczesnym leczeniem inwazyjnym. Po koronarografii chorzy, u których wykonano PCI, mogą kontynuować leczenie podwojoną dawką podtrzymującą do 7 dni, podczas gdy u chorych niepoddanych PCI można zastosować dawkę standardową lub odstawić klopidogrel, zależnie od stanu pacjenta. Obecnie dawka nasycająca klopidogrelu 600 mg znalazła się już w wytycznych towarzystw kardiologicznych. Chorzy zaplanowani do leczenia operacyjnego lub ci, u których leczenie inwazyjne może być przeprowadzone po 72 h, powinni stosować standardową dawkę klopidogrelu.
Nie wykazano również, żeby wyższa dawka ASA zwiększała częstość incydentów sercowo-naczyniowych, poważnych krwawień, epizodów zakrzepicy w stencie. Sugeruje to, że każda dawka ASA jest odpowiednią opcją po PCI. Badacze twierdzą, że lepiej podać dawkę nasycającą ASA w chwili przyjęcia, nawet jeśli później będzie się podawać niską dawkę.
Podsumowując, u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych PCI stosowanie klopidogrelu w podwojonej dawce przez 7 dni istotnie redukuje występowanie incydentów niedokrwiennych i epizodów zakrzepicy w stencie. Skuteczność wysokiej dawki ASA nie różni się od skuteczności niskiej dawki. Podwojoną dawkę klopidogrelu powinno się rozważyć u wszystkich chorych z ostrym zespołem wieńcowym, leczonych PCI w ramach wczesnej strategii inwazyjnej.