Dzisiaj jest Czwartek 21.08.2014 23:58:29
Porównanie stentów uwalniających zotarolimus, sirolimus i paklitaksel w rewaskularyzacji naczyń wieńcowych: badanie ZEST
Wprowadzenie dwóch stentów uwalniających leki (DES) — sirolimus i paklitaksel (SES, PES) zaaprobowanych przez Food and Drug Aministration pozwoliło na zmniejszenie częstości występowania restenozy i ponownych rewaskularyzacji w porównaniu ze stentami metalowymi (BMS). Na podstawie wyników zasadniczych badań te stenty DES stały się powszechnie używane podczas zabiegów przezskórnej angioplastyki (PCI) w codziennej praktyce. Długoterminowe badania pokazały jednak rosnące współczynniki późnej zakrzepicy w stencie i późno występujące zgony lub zawały serca (MI) w porównaniu z BMS.
Nowymi stentami DES są stenty uwalniające zotarolimus (ZES) — syntetyczną pochodną sirolimusu. Zawierają biokompatybilną fosforylocholinę, którą jest pokryty kobaltowy stent o cienkich elementach (struts). Mimo wielu prac potwierdzających przewagę ZES nad BMS, w niewielu badaniach porównywano ZES z rutynowo używanymi SES i PES. Dlatego celem przedstawianej pracy było porównanie tych trzech typów stentów.
Prospektywne, randomizowane, pojedynczo zaślepione badanie ZEST przeprowadzono w 19 ośrodkach w Korei między październikiem 2006 a styczniem 2008 roku. Włączono kolejnych pacjentów powyżej 18. rż. ze stabilną dławicą piersiową lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy mieli co najmniej jedną zmianę w naczyniach wieńcowych (stenoza > 50%) kwalifikującą się do stentowania. Nie wprowadzono żadnych ograniczeń dotyczących liczby zmian lub zajętych naczyń czy też długości zmiany. Wyłączono natomiast pacjentów z OZW z uniesieniem odcinka ST (STEMI) wymagających pierwotnej angiopastyki; ze znacznie upośledzoną funkcją skurczową lewej komory (EF < 25%), chorobą pnia lewej tętnicy wieńcowej lub we wstrząsie kardiogennym; z alergią na leki przeciwpłytkowe, heparynę, stal nierdzewną, środek kontrastowy, zotarolimus, sirolimus lub paklitaksel; chorobą pnia lewej tętnicy wieńcowej (zwężenie > 50%); restenozą w stencie typu DES; chorobą terminalną; uczestniczących w innym badaniu dotyczącym naczyń wieńcowych.
Pacjentów losowo włączono do grup leczonych stentem ZES, SES lub PES, a PCI przeprowadzano za pomocą standardowej techniki. Stosowana farmakoterapia była zgodna z aktualnymi wytycznymi. Niekorzystne zdarzenia oceniano podczas wizyt w szpitalu po 30 dniach, 4, 9 i 12 miesiącach po zabiegu. Koronarografię ilościową wykonywano na początku zabiegu, natychmiast po nim oraz między 8. a 10. miesiącem po implantacji.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było złożenie wszystkich niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE): śmiertelności ogólnej, MI, ponownej rewaskularyzacji tego samego naczynia spowodowanej niedokrwieniem (TVR) w czasie 12 miesięcy. Drugorzędowy punkt końcowy obejmował: pojedyncze składowe pierwszorzędowego punktu końcowego, ponowną rewaskularyzację (TLR) i zakrzepicę w stencie. Drugorzędowe angiograficzne punkty końcowe to: późna utrata światła naczynia i w stencie, restenoza binarna; zostały oney ocenione w czasie koronarografii wykonanej po 9 miesiącach.
Do badania włączono 2645 pacjentów (3613 zmian), których randomizowano do grupy ZES (883 osób, 1190 zmian), SES (878 osób, 1218 zmian) lub PES (884 osób, 1205 zmian). Badane grupy nie różniły się pod względem głównych danych klinicznych, angiograficznych i okołozabiegowych. Pełny roczny follow-up udało się zebrać łacznie u 98,4% pacjentów (98,5% ZES, 98,4% SES, 98,3% PES). Po roku pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 10,2% chorych ZES, u 8,3% SES i u 14,1% PES, pokazując, że ZES nie są gorsze od SES [p dla kryterium równoważności (noninferiority) = 0,01, p dla kryterium wyższości (superiority) = 0,17) oraz są lepsze od PES (p dla kryterium wyższości = 0,01). Częstość występowania zgonów oraz MI była porównywalna we wszystkich grupach. Wystąpiły istotne statystycznie różnice pod względem TLR i TVR [TLR: ZES 43 (4,9%), SES 12 (1,4%), PES 66 (7,5%); p < 0,001; TVR: ZES 46 (5,2%), SES 16 (1,8%), PES 67 (7,6%); p < 0,001].
Po roku dystrybuanta (cumulative frequency) pewnej lub możliwej zakrzepicy w stencie wyniosła: 0,7% w grupie ZES i 0,8% w grupie PES, bez ani jednego przypadku w grupie SES. Leczenie przeciwzakrzepowe było podobne we wszystkich grupach. Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupach (OZW, zmiana w pniu lewej tętnicy wieńcowej, choroba wielonaczyniowa, choroba małych naczyń) była zgodna z wynikami analizy ogólnej.
Średnice zmian w naczyniach przed i po PCI były zbliżone we wszystkich grupach. Kontrolną koronarografię po 9 miesiącach wykonano u 1849 z 2645 (69,9%) chorych: 623 (70,6%) w grupie ZES, 599 (68,2%) w grupie SES i 627 (70,9%) w grupie PES (p = 0,41). Pacjenci, u których przeprowadzono kontrolną koronarografię, byli młodsi (p < 0,001), rzadziej mieli cukrzycę (p < 0,001), nadciśnienie tętnicze (p = 0,03), chorobę wielonaczyniową (p = 0,004), rzadziej przebyli MI (p = 0,006) oraz częściej charakteryzowali się wyższą EF (p < 0,001) w porównaniu z tymi, którzy nie zgłosili się na badanie. Wśród osób poddanych kontrolnej angiografii dane kliniczne, angiograficzne i okołozabiegowe były zbliżone. Średnia późna utrata światła wyniosła 0,53 ± 0,53 mm w grupie ZES; 0,15 ± 0,35 mm w grupie SES; 0,46 ± 0,52 mm w grupie PES (p < 0,001). Współczynniki binarnej restenozy kształtowały się następująco: 12,1% w grupie ZES; 2,4% w grupie SES; 12,4% w grupie PES (p < 0,001). W analizie według liczby wszystkich zmian w naczyniach wieńcowych częstość występowania TLR była podobna jak w analizie według liczby pacjentów (ZES v. SES v. PES, odpowiednio: 4,2% v. 0,6% v. 5,5%; p < 0,001). Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie poddanej kontrolnej koronarografii wystąpił u: 10,4% w grupie ZES; 8,2% w SES i 15,3 w PES (p < 0,001).
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu udowodniono, że ZES nie są gorsze od SES oraz są lepsze od PES pod względem punktów końcowych: śmiertelności ogólnej, MI i TVR spowodowaną niedokrwieniem w rocznej obserwacji. Współczynnik zgonów lub MI po roku był zbliżony we wszystkich grupach, podczas gdy zakrzepica w stencie występowała podobnie często w grupie ZES, jak i PES, ale częściej niż w SES. Poprzednie badania wykazały, że sirolimus jest skuteczniejszy w redukcji proliferacji neointimy i ponownej rewaskularyzacji. Chociaż nowe stenty typu DES są szeroko badane, dane porównujące je z SES i PES w zróżnicowanych grupach pacjentów (włączając OZW i złożone zmiany) są ograniczone. Tych informacji dostarcza właśnie opisywane badanie.
Teoretycznie, akceptowalny umiarkowany wzrost neointimy w ZES może stanowić rozsądny kompromis między bezpieczeństwem a skutecznością. Przeciwnie, w tym badaniu częstość zakrzepicy w stencie w czasie roku była wyższa w grupie ZES i PES niż SES. Podobne wyniki uzyskano w ostatnio opublikowanych badaniach: SORT OUT i ENDEAVOR-IV. Należy jednak poczekać na wyniki długoterminowe, które, jak wiadomo, są szczególnie istotne w stosowaniu stentów DES.
Chociaż z tego badania wyłączono osoby ze STEMI i chorobą pnia lewej tętnicy wieńcowej, a oba przypadki są zwykle związane z większym rozmiarem naczynia, to średni rozmiar naczynia w badanej grupie był większy niż w poprzednich podobnych badaniach. Dlatego też istnieje możliwość, że większy rozmiar naczynia osłabi różnice między stentami.
Głównym wnioskiem z badania ZEST jest to, że stosowanie SES wiąże się z mniejszym odsetkiem restenoz, mniejszą potrzebą TLR i niższym ryzykiem zakrzepicy w stencie spośród 3 testowanych typów stentów. Sugeruje to, że nowe stenty DES nie zawsze są lepsze od starszych typów.
Biorąc pod uwagę stosunkowo rzadkie występowanie punktów końcowych (zgon, MI, zakrzepica w stencie), możliwe, że potrzebna byłaby większa grupa chorych do wykrycia niewielkich różnic między nimi. W chwili powstania badania kryterium równoważności było oparte na starszych danych. Uwzględniając również ryzyko względne między 0,8 a 1,25, które dawniej było wystarczające do sugerowania równoważności, badacze zdają sobie sprawę, że ich kryterium noninferiority jest zbyt szerokie i może nie mieć mocy w większej grupie pacjentów. Ograniczeniem badania był również stosunkowo krótki, roczny okres obserwacji. Trwające badanie PROTECT porównujące ZES i SES w grupie 8800 chorych pozwoli na lepszą ocenę bezpieczeństwa i skuteczności ZES.
Podsumowując, w przedstawionym badaniu wykazano, że stosowanie stentów uwalniających zotarolimus wiąże się z podobnymi współczynnikami niekorzystnych zdarzeń sercowych w porównaniu z SES oraz mniejszymi w porównaniu z PES w rocznej obserwacji.