Dzisiaj jest Niedziela 09.12.2018 20:39:36
Przeciwciała przeciw PCSK9 –szansą na skuteczniejsze leczenie pierwotnej hipercholesterolemii
Normalizacja stężenia cholesterolu LDL jest podstawą profilaktyki chorób układu krążenia. Europejskie i amerykańskie wytyczne zalecają obniżenie cholesterolu LDL poniżej 100 mg/dl (2,6 mol/l) u osób ze zdiagnozowaną chorobą sercowo naczyniową i do mniej niż 70 mg/dl (1,8 mmol/l), lub o 50% lub więcej w zależności od poziomu ryzyka.
Statyny bardzo skutecznie obniżają stężenie cholesterolu LDL. Jednakże, wielu pacjentów, w szczególności o bardzo wysokim wyjściowym stężeniu LDL oraz osoby, u których wystąpiły niedopuszczalne działania niepożądane powodowane wysoką dawką statyn, nie jest w stanie osiągnąć docelowego stężenia LDL. Stosowanie terapii skojarzonej statyn z substancjami wiążącymi kwasy żółciowe, niacyną lub ezetymibem skutkuje dodatkową 10 do 20% redukcją LDL. Pozostaje jednak grupa chorych wymagających skuteczniejszej terapii.
Konwertaza białkowa subtylizyna/keksyna typu 9 (PCSK9) wiąże się z receptorami LDL promując ich degradację a przez to redukcję szybkości usuwania cholesterolu LDL. Przeprowadzone badania donoszą, że blokowanie interakcji między PCSK9 a receptorem LDL za pomocą REGN727/SAR236553 (SAR236553), w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, które wiąże PCSK9, skutkuje obniżeniem poziomu LDL u pacjentów z hipercholesterolemią zarówno leczonych jak i nie statynami. Celem niniejszego badania było porównanie wpływu leczenia SAR236553 skojarzonego z wysoką lub niską dawką atorwastatyny z wysoką dawką samej atorwastatyny u pacjentów z wartością cholesterolu LDL ≥100 mg/dl.
Przeprowadzone badanie jest randomizowanym badaniem 2. fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo przeprowadzonym w 20 stanach USA.
Do badania kwalifikowano kobiety i mężczyzn od 18 do 75 roku życia z pierwotną hipercholesterolemią - (LDL ≥ 100 mg/dl na koniec randomizacji). Kryteria wyłączenia obejmowały cukrzycę typu1. oraz 2. leczoną insuliną lub źle kontrolowaną (poziom hemoglobiny glikowanej 8,5% lub wyższe), aktywność aminotransferaz wątrobowych przekraczającą ponad dwukrotnie górną granicę normalny, stężenie triglicerydów powyżej 350 mg/dl (3,95 mmol/l) oraz jakiekolwiek mózgowo- lub sercowo-naczyniowe zdarzenie czy procedura w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmowały leki antykoncepcyjne przez cały okres badania. W jego trakcie niedozwolone było jednoczesne stosowanie statyn innych niż atorwastatyna w dawkach wskazanych w protokole lub innych leków modyfikujących profil lipidowy. Pacjenci otrzymujący terapię substytucyjną l-tyroksyną byli uwzględniani jeżeli dawka nie uległa zmianie przez co najmniej 12 tygodni przed randomizacją a stężenie tyreotropiny było w normie.
Pacjenci w okresie przygotowawczym przez co najmniej 6 tygodni przed randomizacją otrzymywali kurację atorwastatyną w dawce 10 mg, która następnie przez tydzień była kontynuowana. Pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymali atorwastatyny lub otrzymywali ją w innej dawce niż 10 mg przez co najmniej 6 tygodni przechodzili 7-tygodniowy okres wstępnego leczenia 10 mg atorwastatyny. Wszyscy badani zostali przeszkoleni w zakresie zmian stylu życia oraz diety.
Pacjenci, którzy mieli poziom cholesterolu LDL 100 mg/dl lub wyższy podczas okresu wstępnego losowo przypisani byli, w stosunku 1:1:1, do jednej z 3 grup. Pierwsza grupa otrzymywała 80 mg atorwastatyny na dobę oraz SAR236553 raz na 2 tygodnie, druga 10 mg atorwastatyny na dobę i SAR236553 raz na 2 tygodnie, trzecia 80 mg atorwastatyny dziennie plus placebo raz na 2 tygodnie. W celu zaślepienia badania forma oraz czas podania atorwastatyny w obu dawkach były identyczne natomiast SAR236553 lub placebo podawano podskórnie w obszarze brzucha, co 2 tygodnie od tygodnia 0. do 6. (łącznie cztery zabiegi). Po zakończeniu głównej fazy leczenia (tydzień 8) odstawiano atorwastatynę. Pacjenci wracali do leczenia z przed badania podczas 16-tygodniowego okresu obserwacji.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana stężęnia cholesterolu LDL od poziom wyjściowego do tygodnia 8. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały absolutną zmianę poziomu cholesterolu LDL od początku badania do 8 tygodnia, stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, poziom trójglicerydów, poziom cholesterolu nie-HDL i stosunek apolipoproteiny B do apolipoproteiny A1; procentowa zmiana wartości wyjściowej do 8 tygodnia w stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL, triglicerydów, nie-HDL, apolipoproteiny B, apolipoproteiny A1 i lipoprotein (a), udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom cholesterolu LDL poniżej 100 mg/dl oraz mniej niż 70 mg/dl w 8 tygodniu, a także wpływ SAR236553 na stężenie glukozy na czczo i poziom hemoglobiny glikowanej. Mierzono także poziom wolnego i całkowitego PCSK9.
Próbki krwi pobierano rano na czczo przed wstrzyknięciem SAR236553. Stężenie LDL obliczono z zastosowaniem wzoru Friedewalda. Cholesterol nie-HDL mierzono przez odjęcie stężenia cholesterolu HDL od stężenia cholesterolu całkowitego. Stężenia apolipoproteiny A1, apolipoproteiny B i lipoprotein (a) mierzono metodą immunonefelometryczną.
Oceniając bezpieczeństwo pacjentów brano pod uwagę następujące pomiary: pomiar parametrów życiowych,12-odprowadzeniowe EKG i badania laboratoryjne obejmujące morfologię, wykładniki funkcji wątroby i pomiar aktywność kinazy kreatynowej. Przeciwciała anty-SAR236553 badano na początku badania a następnie w 4, 8, 12 i 16 tygodniu.
Punkty końcowe badania oceniano na podstawie zmodyfikowanego modelu intention-to-treat, obejmującego wszystkich chorych po randomizacji, u których oceniono pierwszorzędowy punkt końcowy. Brakujące dane w 8-tygodniowym okresie badania uzupełniano na podstawie ostatnich pomiarów. Wyliczono 95% przedział ufności.
40 % badanej grupy stanowili mężczyźni. Średni wiek badanej populacji wyniósł 56,9 ± 9,8 lat. Średnie BMI wyniosło 29,5 ± 4,5. Ponad połowa (51%) badanych chorowała na nadciśnienie, 14% cukrzycę typu 2. Wyliczony średni poziom cholesterolu LDL wyniósł 122,6 ± 18,7 mg/dl (80 mg atorwastatyny z placebo - 121,2 mg/dl ± 18,1; 10 mg atorwastatyny z SAR236553 - 119,7 mg/dl ± 15,5; 80 mg atorwastatyny i SAR236553 - 126,9 mg/dl ± 21,8).
Badanie trwało od 11 stycznia 2011 r. do 21 września 2011 roku. Spośród 214 chorych poddanych kontroli do badania włączono 92. 30 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 80 mg atorwastatyny na dobę oraz SAR236553 raz na 2 tygodnie, 31 do grupy otrzymującej 10 mg atorwastatyny na dobę i SAR236553 raz na 2 tygodnie i 31 do grupy otrzymującej 80 mg atorwastatyny na dobę i placebo raz na 2 tygodnie.
Z 92 pacjentów, 80 (87%) ukończyło 8-tygodniowy okres leczenia. Po tym czasie procentowa redukcja cholesterolu LDL wyniosła 73,2 ± 3,5 dla grupy przyjmującej 80 mg atorwastatyny oraz SAR236553, 17,3 ± 3,5 w grupie przyjmującej 80 mg atorwastatyny i placebo (co oznacza różnicę 55,9 % ± 4,9; p <0,001). W grupie otrzymującej 10 mg atorwastatyny oraz SAR236553 po 8 tygodniach nastąpiła redukcja stężenia LDL o 66,2 % ± 3,5.
Wszyscy chorzy w obu grupach przypisanych do SAR236553, w porównaniu z 52% grupy przypisanej do 80 mg atorwastatyny i placebo, osiągnęli docelowe stężenie LDL cholesterolu poniżej 100 mg/dl. Podobny trend obserwowano zakładając docelowe stężenie LDL mniejsze niż 70 mg/dl. Cel ten osiągnęło 90% grupy, która otrzymała 80 mg atorwastatyny wraz SAR236553 i 97% otrzymującej 10 mg atorwastatyny oraz SAR236553, w porównaniu z 17% grupy przypisanej do 80 mg atorwastatyny i placebo.
Zmiana stężenia apolipoproteiny B, cholesterolu nie-HDL i cholesterolu całkowitego była podobna do zmian cholesterolu LDL. Zanotowano niewielki wzrost stężenia frakcji cholesterolu HDL u pacjentów otrzymujących 80 mg atorwastatyny i SAR236553, w porównaniu z przyjmującymi 80 mg atorwastatyny i placebo. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczących zmian w poziomie apolipoproteiny A1. Mediana lipoproteiny (a) w surowicy była znacznie niższa o 31%, u pacjentów otrzymujących 80 mg atorwastatyny oraz SAR236553 w porównaniu z redukcją o 2,7% w grupie otrzymującej 80 mg atorwastatyny i placebo. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnego wpływu zastosowanej terapii na poziom hemoglobiny glikowanej lub glukozy. Znaczący wzrost stężenia całkowitego PCSK9 obserwowano przy podawaniu SAR236553 co wiązano z niskim klirensem kompleksu z krążenia. W przeciwieństwie do tego zanotowano znaczącą redukcję poziomu wolnego PCSK9 przy podawaniu SAR236553.
Odsetek pacjentów, którzy zgłaszali co najmniej jedno działanie niepożądane w trakcie leczenia był podobny w obu grupach otrzymujących 80 mg atorwastatyny (około 60%). W grupie przypisanej do 10 mg atorwastatyny oraz SAR236553 wyniósł 45%. Leczenie przedwcześnie przerwano u pięciu pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych, które wystąpiły w trakcie leczenia (cztery w grupie otrzymującej 80 mg atorwastatyny i placebo i jedna w grupie przyjmującej 80 mg atorwastatyny oraz SAR236553). Chory który przerwał leczenie 80 mg atorwastatyny oraz SAR236553 zgłaszał nadwrażliwość i wysypkę które wystąpiły jednocześnie 12 dni po drugiej iniekcji SAR236553. Wysypka zlokalizowana była na obu ramionach i odpowiadała na leczenie lekami przeciwhistaminowymi. U jednego pacjenta przydzielonego do 80 mg atorwastatyny i SAR236553, który miał lekko podwyższony poziom transaminazy asparaginianowej (AspAT) przed randomizacją, zanotowano wzrost poziomu AspAT o powyżej 3-krotności ale poniżej 5-krotności górnej granicy normy. 1 pacjent przyjmujący SAR236553 i 2 przyjmujących 80 mg atorwastatyny, oraz placebo miało reakcję w miejscu wstrzyknięcia. Przeciwciała przeciwko SAR236553 wykazano w niskim mianie u 7 z 56 pacjentów po SAR236533 w 8. tygodniu.
Na tym etapie badanie wykazano iż połączenie 80 mg atorwastatyny z SAR236553 spowodowało znacznie większą redukcję stężenia cholesterolu LDL niż 80 mg atorwastatyny z placebo. Ponadto, dwa razy więcej pacjentów otrzymujących 80 mg atorwastatyny oraz SAR236553 osiągnęło poziom docelowy LDL poniżej 100 mg/dl i ponad pięć razy więcej poniżej 70 mg/dl. Wyniki tego badania wstępnie sugerują, że podawanie SAR236553 ze statynami może przynieść korzystać pacjentom, którzy nie mogą osiągnąć normalizacji poziomu lipidów mimo zastosowania wysokiej dawki statyn lub mają działania niepożądane wynikające z powyższego powodu. Kwestia bezpieczeństwa SAR236553 i ocena potencjalnego ryzyka wymaga szerszych badań.

Komentarz Profesora Tomasza Pasierskiego. Przeciwciała monoklonalne blokujące aktywność enzymu PCSK9 stanowią nową bardzo obiecującą terapię głównego czynnika ryzyka aterotrombozy czyli dużego stężenia cholesterolu LDL. Aktualnie różne przeciwciała o tym sposobie działania oceniane są w badaniach 3 fazy, prowadzonych również w Polsce. Warto jednak jest pamiętać o tym, że cenniejsze jest obniżenie stężenia LDL ze 150 mg/dl do 100 mg/dl, jakie dają nam statyny niż dalsze obniżenie ze 100 do 50 mg/dl, które może przynieść podanie przeciwciała przeciwko PCSK9.