Podwójna terapia przeciwpłytkowa znacząco poprawia długoterminowe rokowanie pacjentów po przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PCI). Jednak mimo tej terapii u pewnej grupy pacjentów nawracają epizody sercowo-naczyniowe wraz z zakrzepicą w stencie. Odpowiedź na leczenie kwasem acetylosalicylowym (ASA) i/lub klopidogrelem istotnie się różni wśród pacjentów. Odmienności w sposobach oznaczenia próbki, stężeniach agonisty i wartościach odcięcia przyczyniają się do różnic w częstości występowania słabej odpowiedzi na te dwa leki, która dotyczy 1–45% chorych.
Wcześniejsze badania obejmowały głównie pacjentów z pośrednim i wysokim ryzykiem. Wykazały one, że chorzy słabo reagujący na ASA i/lub klopidogrel poddani PCI mają wyższe ryzyko zgonu, zawału serca (MI) i zakrzepicy w stencie. Przeciwnie, wartość prognostyczna słabej odpowiedzi na ASA i/lub klopidogrel u pacjentów z niskiej grupy ryzyka jest nieznana. Naukowcy ocenili w populacji badania 3T/2R (Tailoring Treatment With Tirofiban In Patients Showing Resistance to Aspirin and/or Resistance to Clopidogrel) długoterminowe wyniki leczenia pacjentów poddanych elektywnej PCI, słabo odpowiadających na ASA, klopidogrel lub oba leki.
Pomiar odpowiedzi na ASA dokonano u pacjentów, którzy przyjmowali ≥ 80 mg leku dziennie przez ≥ 5 dni. Odpowiedź na drugi lek mierzono u chorych, którzy otrzymali 600 mg klopidogrelu ≥ 2 h wcześniej lub 300 mg ≥ 6 h wcześniej lub 75 mg na dzień przez co najmniej 7 dni. Próbki krwi do badania pobierano zawsze przed koronarografią i PCI. Aktywność płytek oceniono za pomocą systemu VerifyNow. W przypadku ASA wynik wyrażono jako jednostkę reaktywności ASA (ARU, aspirin reaction unit), a w przypadku klopidogrelu — jako jednostkę reaktywności P2Y12 (PRU, P2Y12 reaction unit). Można także obliczyć procent zahamowania płytek przez klopidogrel (%PI, platelet inhibition).
Wartość ARU ≤ 550 jest charakterystyczna dla osób w pełni odpowiadających na ASA, natomiast > 550 wskazuje na słabą odpowiedź. Pełna odpowiedź na klopidogrel wiąże się z %PI ≥ 40%, a niepełna — z < 40%. Wszyscy pacjenci otrzymywali 100 mg ASA dziennie. Klopidogrel stosowano przez co najmniej miesiąc u pacjentów ze stabilną chorobą będącą wskazaniem do PCI, którym wszczepiono stent metalowy, podczas gdy chorym z niestabilną dusznicą bolesną i/lub wszczepionym stentem uwalniającym lek zalecano stosowanie leku przez co najmniej 1 rok.
Pierwszorzędowym punktem końcowym były: zgon, MI, udar w okresie roku. Zawał serca zdefiniowano jako podwyższenie stężenie CK-MB ≥ 3-krotnie ponad normę. Wyznacznikiem okołozabiegowego MI było ≥ 3-krotne podwyższenie stężenia troponiny I/T ponad normę w ciągu 48 h po zabiegu PCI.
Spośród 1277 pacjentów, u których oceniono odpowiedź na ASA, klopidogrel lub oba leki, 826 (64,7%) poddano PCI i ta grupa stanowiła grupę badaną. U 358 zbadano jedynie odpowiedź na ASA [z czego 96 (26,8%) słabo reagowała na lek]; u 261 tylko na klopidogrel [z czego 110 (42,1%) spełniło kryteria słabej odpowiedzi]; u 207 zbadano odpowiedź na oba leki [44 (21,9%) słabo reagowało jedynie na klopidogrel, 3 (1,5%) tylko na ASA, a 25 (12,1%) słabo odpowiadało na oba leki]. Ostateczna badana grupa składała się z 548 pacjentów w pełni odpowiadających na ASA i/lub klopidogrel, spośród których 116 otrzymało inhibitory receptora GP IIb/IIIa podczas PCI (według uznania lekarza wykonującego zabieg), i z 278 osób słabo odpowiadających na ASA i/lub klopidogrel —– w tej grupie 132 osoby otrzymały inhibitory GP IIb/IIIa w czasie PCI.
Wartości ARU miały rozkład normalny; pierwszy pik znajdował się w okolicy 375 (pacjenci odpowiadający na lek), a drugi — 570 (słabo odpowiadający). Procent zahamowania płytek przez klopidogrel (średnia 48,3, pierwszy kwartyl — 24,8, trzeci kwartyl — 68) i PRU (średnia 142,1, pierwszy kwartyl — 96, trzeci kwartyl — 196) rozkładały się normalnie i były ze sobą silnie skorelowane (r = –86).
Po roku zaobserwowano 18 (2,2%) zgonów, 80 (9,7%) MI i 2 (0,2%) udary. Roczny złożony punkt końcowy (śmiertelność całkowita, MI, udar) wystąpił częściej w grupie osób słabo odpowiadających na ASA lub klopidogrel (15,8%), podobnie jak w grupie słabo odpowiadających na oba leki (20%) w porównaniu z dobrze reagującymi na leki (8,6%; odpowiednio: p = 0,002 i p = 0,07), głównie z powodu częstszych MI. Zakrzepica w stencie wystąpiła 2-krotnie częściej w grupie słabo odpowiadającej (1,8%) w porównaniu z w pełni odpowiadającymi na ASA i/lub klopidogrel (0,9%, p = 0,2). W analizie wieloczynnikowej słaba odpowiedź na klopidogrel była niezależnym czynnikiem pogarszającym rokowanie (p = 0,01). Procent zahamowania płytek przez klopidogrel ≤ 23% (pole pod krzywą, AUC: 0,67, 95% CI: 0,52–0,81; czułość 66%, swoistość 71%) i PRU ≥ 208 (AUC: 0,7, 95% CI: 0,58–0,8; czułość 69%, swoistość 76%) zidentyfikowano jako optymalną wartość odcięcia do prognozowania 1-rocznego złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.
W ciągu 3 dni zaobserwowano 55 (6,6%) MI. Osoby słabo odpowiadające znacząco częściej doznawały MI (10,1% w porównaniu z 4,9%, p = 0,008). Słaba odpowiedź na klopidogrel była niezależnym predyktorem wystąpienia MI po uwzględnieniu dodatkowych zmiennych (HR 1,15, 95% CI: 1,05–1,35, p = 0,01), podczas gdy w przypadku ASA nie obserwowano takiej zależności. Co ciekawe, podanie inhibitora GP IIb/IIIa wykazywało trend w kierunku redukcji zdarzeń niedokrwiennych związanych z PCI w grupie słabo odpowiadającej (7,1% w porównaniu z 13,2%, p = 0,08), ale nie w grupie w pełni odpowiadającej (4,7% w porównaniu z 5%, p = 0,6). W grupie słabo odpowiadającej częściej występował także okołozabiegowy MI (28,4% w porównaniu z 6,4%, p < 0,01). Inhibitory GP IIb/IIIa istotnie redukowały występowanie MI związanych z PCI w grupie słabo odpowiadających (21,2% v. 34,7%, p = 0,02), ale nie miały wpływu w grupie dobrze reagującej na lek (6,3% v. 6,5%, p = 0,8). W analizie ROC %PI ≤ 20 (AUC: 0,76, 95% CI: 0,69–0,82; czułość 78% i swoistość 68%) i PRU ≥ 210 (AUC: 0,8, 95% CI: 0,73–0,88; czułość 75%, swoistość 78%) zidentyfikowano jako optymalne wartości odcięcia.
Między 3. a 360. dniem obserwacji wystąpiło 18 (2,2%) zgonów, 32 (3,9%) przypadków MI i 2 (0,2%) udary. Złożony punkt końcowy częściej obserwowano w grupie słabo odpowiadającej (9,3% v. 4,4%, p = 0,007), co było spowodowane głównie gorszym rokowaniem pacjentów słabo odpowiadających na klopidogrel w porównaniu z normalnie reagującymi. W analizie wieloczynnikowej słaba odpowiedź na klopidogrel i okołozabiegowy MI były niezależnymi czynnikami wystąpienia niekorzystnych zdarzeń.
W tym prospektywnym badaniu obejmującym dużą grupę pacjentów niskiego ryzyka, stosujących terapię przeciwpłytkową i poddanych PCI, słaba odpowiedź na klopidogrel okazała się niezależnym predyktorem wystąpienia niekorzystnych zdarzeń w ciągu roku. Wpływała ona także na wystąpienie głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, biorąc pod uwagę wartość odcięcia 210 dla PRU i 20% dla %PI. Słaba odpowiedź na ASA wiąże się z wyższym ryzykiem okołozabiegowego MI, ale nie przewiduje rokowania długoterminowego.
W głównym badaniu 3T/2R zaobserwowano, że inhibitory GP IIb/IIIa zmniejszają częstość okołozabiegowego MI u słabo odpowiadających pacjentów. W tej analizie pokazano, że protekcyjny efekt tego leku jest ograniczony do osób słabo odpowiadających na leczenie przeciwpłytkowe i nie przynosi korzyści w grupie o pełnej odpowiedzi na ASA i/lub klopidogrel, potwierdzając hipotezę, że dopasowana intensyfikacja leczenia przeciwpłytkowego jest najlepszą strategią, która może poprawić wyniki terapii pacjentów niskiego ryzyka poddanych PCI. Nowe leki przeciwpłytkowe — prasugrel i tikagrelor —mogą również stanowić interesujące strategie przezwyciężenia słabej odpowiedzi na klopidogrel, jednak nie ma doniesień na temat ich zastosowania w grupie stabilnych chorych poddanych elektywnej PCI.
W ograniczeniach badania wymieniono brak obliczeń docelowej liczby badanych pacjentów, przez co dane mogą być postrzegane jako tworzące hipotezę; stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa było randomizowane jedynie w grupie słabo odpowiadającej; pacjenci otrzymujący 600 mg klopidogrelu po 2 h mogli nie być wystarczająco wysyceni lekiem; część populacji była przebadana obydwoma testami na odpowiedź płytek.
Podsumowując, słaba odpowiedź na klopidogrel jest niezależnym czynnikiem okołozabiegowego zawału serca i pogarsza roczne rokowanie pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową poddanych PCI, nawet po wyłączeniu z analizy epizodów okołozabiegowych. Przeciwnie, słaba odpowiedź na ASA nie dostarcza informacji o rokowaniu. Wyniki tego i wcześniejszych badań sugerują, że należy się bliżej przyjrzeć oporności na ASA. Ponadto, inhibitory GP IIb/IIIa nie przynoszą korzyści u pacjentów normalnie reagujących na ASA i/lub klopidogrel.