W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwy niekorzystny efekt łączenia klopidogrelu z inhibitorami pompy protonowej (PPI). Klopidogrel jest przyjmowany w formie proleku, który jest przekształcany do formy aktywnej przez ten sam izoenzym wątrobowy, który metabolizuje PPI. Dlatego też przypuszcza się, że przyjmowanie PPI może działać hamująco na aktywację klopidogrelu i przez to przyczyniać się do zmniejszenia korzyści klinicznych z jego przyjmowania. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że PPI hamują efekt antyagregacyjny klopidogrelu. Badania kliniczne dotyczące ryzyka sercowo-naczyniowego w wybranych grupach pacjentów przyjmujących jednocześnie klopidogrel i PPI przynoszą niejednoznaczne wyniki. Na ich podstawie zarówno FDA, jak i EMEA wydały ostatnio stanowiska, w których nie zalecają łącznego stosowania wyżej wymienionych leków (poza przypadkami, gdy istnieją do tego silne wskazania), podkreślając jednocześnie konieczność dalszych badań w tej dziedzinie.
Celem prezentowanej pracy było zbadanie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów przyjmujących łącznie klopidogrel z PPI lub tylko PPI w populacji chorych po przebytym zawale serca. Badanie miało charakter obserwacyjny. Autorzy pracy wykorzystali dane z duńskich ogólnonarodowych baz danych. Podstawowe z nich stanowiły: Danish National Patient Registry (informacje na temat przyjęć do wszystkich szpitali w Danii), Danish Registry of Medicinal Poroducts Statistics (informacje o realizacji recept we wszystkich duńskich aptekach) oraz Danish Civil Registry i National Death Registry (przyczyny śmierci). Analizą objęto wszystkich kolejnych pacjentów w wieku > 30 lat, przyjętych do szpitali na terenie całej Danii z powodu zawału serca w latach 2000–2006. Aby zachować jednorodność danych z analizy wyłączono pacjentów, którzy byli hospitalizowani z powodu ponownego zawału serca oraz pacjentów, których dane były niekompletne. Jako równoważnik przyjmowania leków autorzy przyjęli informację o zrealizowaniu przez pacjenta recepty. Założono, że przeważająca większość pacjentów, którzy rzeczywiście przyjmują przepisane leki, realizuje swoje recepty w ciągu 30 dni. Dlatego też z analizy wyłączono pacjentów, którzy zmarli w ciągu 30 dni od przyjęcia. Czas stosowania leku (klopidogrelu) wyliczono na podstawie zawartej na recepcie informacji ilości i dawkowaniu wykupionego leku. (Uprzednio wykazano, że metoda ta, stosowana w Danii, charakteryzuje się dużą dokładnością). Pierwotny złożony punkt końcowy obejmował śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ponowną hospitalizację z powodu zawału serca lub udaru. Drugorzędowe punktu końcowe obejmowały: śmiertelność ogółem, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ponowną hospitalizację z powodu zawału serca lub udaru, krwawienie z układu pokarmowego. Czas follow-up wynosił rok.
Do badania włączono ostatecznie 56 406 pacjentów; 24 704 (43,8%) z nich wykupiło klopidogrel w ciągu 30 dni od wypisu ze szpitala. Wśród nich 6753 osób wykupiło również PPI w ciągu roku od hospitalizacji (27,3% pacjentów „przyjmujących” klopidogrel). Odsetek osób „przyjmujących” PPI w grupie nieprzyjmującej klopidogrelu była podobna [8889 z 22 815 (39,0%)]. W pierwszym roku od włączenia do badania pierwotny punkt końcowy wystąpił u 9137 (16,2%) pacjentów. Przyjmowanie klopidogrelu wiązało się ze zmniejszeniem częstości punktu końcowego, a PPI z jego zwiększeniem. Największy odsetek pacjentów, u których wystąpił, stwierdzono w grupie przyjmującej PPI, ale nie klopidogrelu (26,3%).
W grupie przyjmującej klopidogrel, przyjmowanie PPI wiązało się ze wzrostem ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (HR 1,29; 95% CI 1,17–1,42; p < 0,001). W grupie nieprzyjmującej klopidogrelu ryzyko to było bardzo podobne (HR 1,29; 95% CI 1,21–1,37; p < 0,001). Wyniki dotyczące poszczególnych drugorzędowych punktów końcowych były porównywalne i zbieżne. Aby wyeliminować istotne różnice w charakterystyce podstawowej oraz pod względem współistniejących chorób i czynników ryzyka między pacjentami przyjmującymi i nieprzyjmującymi PPI zastosowano technikę propensity score matching. W ten sposób w grupie przyjmującej klopidogrel wybrano odpowiadających sobie 6556 z pacjentów otrzymujących PPI i również 6556 osób nieprzyjmujących PPI. W ten sposób uzyskane HR dla grupy przyjmującej PPI wynosiło 1,35 (95% CI 1,22–1,50; p < 0,001). Wyniki propensity score matching uzyskane w grupie osób, które nie przyjmowały klopidogrelu (po 8437 osób) były zbliżone — HR 1,43 (95% CI 1,34–1,53; p < 0,001). Wyniki potwierdziły wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z terapią PPI niezależnie od przyjmowania klopidogrelu. Zaobserwowano zbieżne wyniki w zakresie wszystkich drugorzędowych punktów końcowych. Nie wykazano, aby na prezentowane wyniki wpływał rodzaj i dawka przyjmowanego PPI, wiek, współwystępowanie niewydolności serca, cukrzycy ani miejsce hospitalizacji.
Autorzy prezentowanej analizy nie znaleźli dowodu na to, że łączne przyjmowanie klopidogrelu i PPI zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Zwracają oni uwagę, że poprzednie prace, w których takich związek udokumentowano, opierają się na analizie specyficznych podgrup pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, którzy nie do końca odzwierciedlają całą populację pacjentów po zawale serca (np. pacjenci > 65 lat). Obserwowany w pracy wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego związany z przyjmowaniem PPI niezależnie od klopidogrelu jest ich zdaniem spowodowany występowaniem innych zmiennych zakłócających, których wpływu nie udało się wyeliminować (m.in. brak informacji na temat wielu znanych czynników sercowo-naczyniowych, włączając palenie, stężenie frakcji lipidowych, BMI, frakcję wyrzutową lewej komory oraz niepełne dane odnośnie do chorób współistniejących). Chociaż uspokajające, wyniki prezentowanego badania należy traktować z rezerwą ze względu na jego ograniczenia. Głównym z nich jest brak obiektywnej informacji na temat rzeczywistego przyjmowania leków przez pacjentów (adherence). Bez wątpienia jednak, ze względu na ogromną liczebność i przekrojowość analizowanej grupy, wyniki prezentowanego badania stanowią ważny głos w dyskusji nad bezpieczeństwem masowego stosowania PPI.