Większość badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przedłużonej podwójnej terapii przeciwpłytkowej ocenia ryzyko krwawień za pomocą skali TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), kryteriów GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) lub innych szczególnych klasyfikacji. Definicje TIMI i GUSTO stworzono w kontekście terapii trombolitycznej i opierają się one na dużych i poważnych krwawieniach, przez co mogą być nieadekwatne do oceny bezpieczeństwa przedłużonej skojarzonej terapii przeciwpłytkowej. Skala występowania niewielkich krwawień jest zatem nieznana, jednak uciążliwe krwawienia są powszechnie spotykane u pacjentów w trakcie podwójnej terapii przeciwpłytkowej i często są przyczyną przerwania leczenia. Co istotne, zaprzestanie stosowania leku przeciwpłytkowego po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), zwłaszcza po ostrych zespołach wieńcowych, jest niekorzystne dla rokowania pacjenta. Prasugrel to nowy lek przeciwpłytkowy, który znacznie silniej hamuje płytki krwi niż klopidogrel. W badaniu TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel) stosowanie prasugrelu wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania epizodów zakrzepowych, ale obserwowano wzrost częstości krwawień (TIMI) w porównaniu z klopidogrelem. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu oceniono pacjentów poddanych skutecznej implantacji stentu z powodu ostrego zespołu wieńcowego, którzy stosowali prasugrel przez ≥ 1 miesiąc. Wszyscy pacjenci otrzymali przed PCI 250 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) i 60 mg prasugrelu, a następnie zalecono 12-miesięczną podwójną terapię przeciwpłytkową (75 mg ASA i 10 mg prasugrelu dziennie).
Punktem końcowym badania była klasyfikacja krwawień wg Roya: alarmujące, wewnętrzne i uciążliwe krwawienia. Alarmujące krwawienie zdefiniowano jako krwawienie wewnątrzczaszkowe, zagrażające życiu lub wymagające transfuzji krwi. Krwawieniem wewnętrznym określano krwiak, krwawienie z nosa, z jamy ustnej, z dróg rodnych, smoliste stolce, krwiomocz lub krwiste wymioty. Uciążliwe krwawienia zdefiniowano jako łatwo powstające siniaki, krwawienie z małych ran, wybroczyny i wylewy podskórne. Jako poważne, niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) zdefiniowano zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ostry zespół wieńcowy niepowikłany zgonem i zakrzepicę w stencie w ciągu miesiąca.
Grupę badawczą stanowiło 396 pacjentów, którzy ze względu na objawy choroby wieńcowej otrzymywali prasugrel. Żaden z pacjentów nie został poddany zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego. W czasie miesięcznej obserwacji u 54 pacjentów (13,6%) wystąpiło krwawienie, w tym alarmujące krwawienie u 2 (3,7%) osób, krwawienie wewnętrzne u 18 (33,3%), a uciążliwe krwawienie u 34 (63%) chorych.
Wśród pacjentów z krwawieniem u 52 (96%) było to łagodne krwawienie (wewnętrzne lub uciążliwe). W badaniu porównywano pacjentów z łagodnymi krwawieniami (wewnętrznym lub uciążliwym) z pozostałymi osobami. Łagodne krwawienia częściej występowały u kobiet (p = 0,10). W wieloczynnikowej analizie częstość występowania łagodnych krwawień była istotnie wyższa u kobiet (OR 2,6; 95% CI 1,1–6,1; p = 0,03).
U żadnego z 2 pacjentów z alarmującym krwawieniem nie zaprzestano stosowania prasugrelu. Wewnętrzne i uciążliwe krwawienia wiązały się z częstszym zaprzestaniem terapii prasugrelem [odpowiednio 3 (16,6%) i 5 (14,7%)]. W większości przypadków (79%) były to samodzielne decyzje pacjentów, niekonsultowane z lekarzem. Ogólnie 23 (6%) pacjentów nie kontynuowało terapii prasugrelem podczas miesięcznej obserwacji. Chorzy z wewnętrznymi lub uciążliwymi krwawieniami częściej przestawali przyjmować prasugrel (odpowiednio 15,3% i 4%; p = 0,03). W analizie wieloczynnikowej występowanie łagodnych krwawień wiązało się z zaprzestaniem stosowania prasugrelu (iloraz szans 3,1; 95% CI 1,01–9,20; p = 0,04).
W ciągu miesiąca odnotowano niewiele poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). Nie odnotowano żadnych zależności między niewielkimi krwawieniami, stosowaniem prasugrelu a występowaniem MACE.
W omawianym badaniu wewnętrzne i uciążliwe krwawienia były powszechne w pierwszym miesiącu po PCI u pacjentów otrzymujących prasugrel. Co ważne, często było to przyczyną zaprzestania stosowania leku. Tak wysoka częstość występowania łagodnych krwawień (13,6%) prawdopodobnie wiąże się z większą przeciwpłytkową siłą działania prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Co prawda krwawienia te nie wymagają interwencji medycznej i rozważa się je jako nieistotne, jednak wpływają one na stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarza. Występowanie krwawień wewnętrznych lub uciążliwych było niezależnym czynnikiem predykcyjnym w zaprzestaniu terapii prasugrelem. Innymi czynnikami, które wpływały na zaprzestanie terapii prasugrelem, były starszy wiek, wolny stan cywilny, poważne krwawienie podczas pobytu w szpitalu, koszty terapii, brak informacji, brak cukrzycy, status socjoekonomiczny lub zalecenia innego lekarza, który zalecał zaprzestanie stosowania prasugrelu.
Wyniki omawianego badania wskazują, jak ważne jest informowanie pacjenta o możliwości wystąpienia niewielkich krwawień i konieczności prowadzenia dalszej terapii, mimo tych niewielkich komplikacji, w celu zapobiegania nawrotom incydentów zakrzepowych.

Komentarz prof. T. Pasierskiego: Nowe silnie działające blokery receptora płytkowego P2Y12 — prasugrel i tikagrelor powoli stają się standardem w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych i w przedłużonej profilaktyce. Stosowanie tych leków wymaga oceny delikatnej równowagi między skutecznością przeciwwzakrzepową a ryzykiem krwawienia. W takich ocenach uwzględniano zazwyczaj duże zagrażające życiu krwawienia. Tymczasem stosowanie wszystkich leków blokujących receptor P2Y12 (w tym tiklopidyny i klopidogrelu) zwiększa częstość drobnych krwawień, do których często chory się lekarzowi nie przyznaje, za to sam odstawia leki. Problem ten będzie się nasilał, gdy dostępność do prasugrelu i tikagreloru w Polsce się zwiększy, czego można się wkrótce spodziewać.