Dzisiaj jest Niedziela 26.05.2019 05:57:25
Występowanie nowotworów i zgonów po zastosowaniu terapii kwasem foliowym i witaminą B12
Foliany należą do grupy witamin B i są niezbędne do syntezy nukleotydów, replikacji DNA i dostarczania grup metylowych, są więc potrzebne do budowy i odnowy komórki. Kwas foliowy to syntetyczna forma folianów stosowana w suplementacji witaminowej i wzbogacaniu żywności. Dowody eksperymentalne sugerują, iż deficyt folianów może wywoływać rozwój komórek nowotworowych i zapoczątkowywać nowotworzenie, natomiast duże dawki kwasu foliowego mogą wzmacniać wzrost komórek nowotworowych. Ostatnio obserwuje się więc narastające wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania suplementacji kwasu foliowego, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka wystąpienia nowotworu. W licznych badaniach kwas foliowy był również stosowany w połączeniu z innymi witaminami z grupy B w celu obniżania stężenia homocysteiny u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. Jak dotąd żadne z większych badań nie wykazało korzystnego wpływu suplementacji kwasu foliowego na przebieg schorzeń sercowo-naczyniowych. Badania te dostarczyły jednak wielu cennych danych, na których autorzy tekstu mogli oprzeć swoją aktualną analizę. W dwóch norweskich próbach obniżania stężenia homocysteiny u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca wystąpił statystycznie nieistotny wzrost występowania nowotworów w grupach z przypisaną suplementacją kwasem foliowym. Pacjenci z obu norweskich badań stanowili doskonałą grupę reprezentacyjną, ponieważ w Norwegii nie wzbogaca się żywności kwasem foliowym, co jest bardzo rozpowszechnione w Stanach Zjednoczonych.
Skorzystano z dwóch badań klinicznych z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych za pomocą placebo: Norwegian Vitamin Trial (NORVIT) oraz Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT). Badania prowadzone były w latach 1998–2005, a obserwacje następcze trwały aż do 31 grudnia 2007 r., w odniesieniu do występowania nowotworów i wszystkich pozostałych przyczyn zgonów. Pacjenci ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową zostali wyłączeni z badania, ale pacjenci z wywiadem wyleczonego nowotworu nie byli wyłączani. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących jedną z następujących suplementacji: 1) kwas foliowy (0,8 mg/dobę), witamina B12 (cyjanokobalamina, 0,4 mg/dobę), witamina B6 (chlorowodorek pirydoksyny, 40 mg/dobę); 2) kwas foliowy (0,8 mg/dobę), witamina B12 (0,4 mg/dobę); 3) witamina B6, – 40 mg/dobę– placebo. Dodatkowo pacjenci zostali poproszeni o niespożywanie ponadprogramowych suplementów zawierających witaminy B. Oceniano poziomy krążących w ustroju witamin B, homocysteiny i kotyniny (metabolitu nikotyny), jak również wykonywano genotypowanie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu 677 C>T genu reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianu (MTHFR). Pacjenci przebywający w Norwegii w czasie swojej ostatniej wizyty związanej z badaniem zostali włączeni do dalszej obserwacji.
Punktem końcowym obserwacji było wystąpienie nowotworu, zgon spowodowany nowotworem, a także zgon niezależnie od przyczyny do końca 2007 r. Pod uwagę brano nowotwory złośliwe z wyjątkiem nowotworów skóry innych niż czerniak i uwzględniano tylko pierwszy nowotwór występujący po randomizacji. Pacjent był określany jako zmarły wskutek nowotworu, jeśli przyczyna zgonu była opisana kodem ICD-10 w przedziale C00–C97.
W badaniu wzięło udział 6837 osób, z czego 6261 (91,6%) uczestniczyło w dalszych obserwacjach po zakończeniu badania. Średni czas trwania wydłużonej obserwacji wynosił 78 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 62,3 (± 11,0) lat, a 23,5% spośród uczestników to kobiety. Procent palaczy (ogółem 39%) był niższy w grupie przyjmującej kwas foliowy (38%) niż w grupie niestosującej kwasu foliowego (41%) (p = 0,01). Przed rozpoczęciem udziału w badaniu 297 spośród zarejestrowanych osób miało rozpoznany nowotwór. Częstość występowania homozygot TT polimorfizmu genu MTHFR C>T 677 wynosiła 8,2%, co było wynikiem podobnym do uzyskanego w dużej grupie norweskiego społeczeństwa. W grupach przyjmujących kwas foliowych średnie stężenie kwasu foliowego w surowicy wzrosło z 3,9 do 27,5 ng/nl, a kobalaminy z 477 do 761 pg/ml. W grupie przyjmującej witaminę B6 średnia wartość stężenia w surowicy fosforanu pirydoksalu wzrosła z 8,2 do 75,4 ng/ml. Pacjenci z genotypem TT polimorfizmu genu MTHFR 677 C>T mieli mniejsze stężenie kwasu foliowego niż pacjenci z genotypem CC lub CT. W sumie u 629 uczestników badania zdiagnozowano nowotwór w czasie trwania badania (n = 292) lub w trakcie dalszej obserwacji (n = 337). Rozpoznanie zostało oparte na badaniu histologicznym, cytologicznym i innych badaniach u odpowiednio 90,5, 4,9 i 4,1% przypadków. Trzy rozpoznania zostały oparte tylko na informacjach pochodzących z aktów zgonów. Całkowita częstość występowania nowotworów była zbliżona do częstości obserwowanej w ogólnej populacji Norwegii, z wyjątkiem 25-procentowego wzrostu występowania nowotworów płuc (HR 1,25, 95% CI 1,01–1,53) w stosunku do ogółu populacji. W trakcie badania zmarło 496 (7,3%) uczestników, a 525 (8,4%) w trakcie dalszych obserwacji po zakończeniu badania. Spośród wszystkich 1021 zgonów do końca grudnia 2007 r. 236 (23,1%) zostało sklasyfikowanych jako śmierć wywołana nowotworem, a przyczyną 75 (31,8%) spośród nich był nowotwór płuc. Stosowanie kwasu foliowego oraz witaminy B12 było związane z istotnym statystycznie wzrostem zachorowalności na nowotwory w czasie przedłużonej obserwacji do grudnia 2007 r. (suplementacja kwasem foliowym vs nieprzyjmowanie kwasu foliowego: HR 1,21, 95% CI 1,03–1,41, p = 0,01). Ta terapia była również związana ze znacznym wzrostem śmiertelności wywołanej nowotworami (HR 1,38, 95% CI 1,04–1,33, p = 0,01). Występowanie nowotworów, zgony wywołane chorobami nowotworowymi oraz śmiertelność z innych powodów związana ze stosowaniem kwasu foliowego i witaminy B12 ujawniła się odpowiednio po ok. 1, 2 lub 3 latach obserwacji. Terapia z zastosowaniem witaminy B6 nie była związana z występowaniem nowotworów i zgonów.
Uwzględnienie wieku, płci, palenia papierosów czy nawet samego palenia papierosów nie wpływało znacząco na uzyskane wyniki. Wyłączenie 297 uczestników ze zdiagnozowanym przed rozpoczęciem badania nowotworem, a także osób, u których zdiagnozowano nowotwór w ciągu roku od randomizacji (n = 97), również nie wpływało istotnie na wyniki badania. Po zawężeniu analizy do pacjentów przyjmujących zalecone kapsułki przez czas dłuższy niż 6 miesięcy od randomizacji (n = 6218, 90,9%), ilorazy ryzyka dotyczące nowotworów i wywołanych przez nie zgonów oraz śmiertelności spowodowanej innymi czynnikami wzrosły dla grupy przyjmującej kwas foliowy (vs grupa niestosująca kwasu foliowego) odpowiednio do 1,27, 1,43, 1,24.
U pacjentów biorących udział w badaniu występowały najczęściej 4 rodzaje nowotworów: nowotwór jelita grubego, nowotwór płuc, nowotwór prostaty oraz nowotwory hematologiczne. Zdiagnozowano 56 przypadków nowotworów płuc w grupie kwasu foliowego, w drugiej grupie było ich 36 (HR 1,59, 99% CI 0,92–2,75). Spośród wszystkich pacjentów, u których wystąpił nowotwór płuc, 69,6% było osobami aktualnie palącymi, 23,9% było osobami palącymi w przeszłości, a 6,5% nigdy nie paliło. Jeśliby nie uwzględniać nowotworów płuc, to HR choroby nowotworowej dla grupy przyjmującej kwas foliowy wynosiłby 1,16 (95% CI 0,98–1,37). Na uwagę zasługuje fakt, że wzrost ryzyka wystąpienia nowotworów w grupie kwasu foliowego był większy pośród osób z genotypem TT niż z genotypem CT lub CC polimorfizmu genu MTHFR 677 C>T. W przypadku zgonów wywołanych chorobą nowotworową autorzy zaobserwowali statystycznie ważną interakcję pomiędzy genotypem TT vs CC lub CT a przyjmowaniem kwasu foliowego i witaminy B12 (p = 0,03).
Dzieląc pacjentów na podstawie stężania witamin B w surowicy, można było zaobserwować, że najmniejsze zagrożenie wystąpieniem nowotworu i zgonu dotyczyło drugiego kwartyla grupy przyjmującej kwas foliowy (3,81–10,56 ng/ml) oraz drugiego kwartyla grupy przyjmującej kobalaminę (456,4–595,9 pg/ml), dlatego też kwartyl drugi został użyty jako grupa odniesienia. Wartość HR znacząco wzrastała u pacjentów należących do czwartego kwartyla grupy przyjmującej kwas foliowy (> 27,66 ng/ml) w stosunku do kwartyla drugiego, nie odnotowano natomiast takich zależności pomiędzy kwartylami stężenia kobalaminy.
Jest to pierwsze tego typu badanie opisujące skutki długotrwałego przyjmowania kwasu foliowego i innych witamin B. Zbadana populacja stanowiła dużą, dobrze opisana grupę. Dawka interwencyjna 0,8 mg/dobę była 4–6-krotnie wyższa niż stosowana w obowiązkowym wzbogacaniu żywności w Stanach Zjednoczonych oraz dwukrotnie wyższa niż zalecana dzienna dawka, nadal jednak była niższa niż ustalona przez Instytut Medycyny Stanów Zjednoczonych najwyższa dobowa tolerowana dawka (1 mg). Informacje uzyskane w tym badaniu są więc istotne także z punktu widzenia przyjmowania kwasu foliowego w pożywieniu i suplementach diety. Wyniki i obserwacje sugerują, że nadmiar kwasu foliowego może stymulować wzrost ustalonych komórek nowotworowych (tzw. fenomen akceleracyjny). Jest jeszcze problem potencjalnego niekorzystnego wpływu krążącego w ustroju niemetabolizowanego kwasu foliowego, takiego jak osłabienie cytotoksyczności limfocytów NK – przez co kwas foliowy osłabia procesy immunologiczne zwalczające komórki nowotworowe. Dowody epidemiologiczne nie potwierdzają, że to kwas foliowy wywołuje nowotwory, jest on natomiast związany z działaniem stymulującym ich rozwój i wzrost. Dodatkowo, duże znaczenie ma genotyp TT genu MTHFR 677 C>T, gdyż u tych uczestników badania wykazano zwiększone zatrzymywanie folianów wewnątrz komórek w postaci 5,10-metylenotetrahydrofolianu potrzebnego do biosyntezy nukleotydów, co może intensyfikować replikację DNA i wzrost nowotworowy.
Nasilone występowanie choroby nowotworowej płuc można wytłumaczyć dużym procentem osób palących, jednakże w grupie przyjmującej kwas foliowy było mniej palaczy, a stwierdzono większą liczbę nowotworów płuc niż w grupie niestosującej kwasu foliowego. Badania epidemiologiczne nie potwierdzają związku między przyjmowaniem kwasu foliowego a występowaniem nowotworów płuc, dlatego autorzy badania zaznaczają, że wnioski z ich pracy wymagają potwierdzenia w innych populacjach. Inne badania zdają się nie potwierdzać tych odkryć, jednakże większość (72%) uczestników badania Heart Outcomes Preventive Evaluation Study 2 (HOPE 2) i wszyscy uczestnicy badania the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (WAFACS) mieszkają w Ameryce Północnej, gdzie żywność jest wzbogacana kwasem foliowym, zatem wyjściowe stężenie folianów w grupie kontrolnej było większe, co może przysłaniać rzeczywiste różnice. Dodatkowo wśród uczestników tych dwóch badań było mniej palaczy (odpowiednio 11,5 i 11,9%) niż w badaniach NORVIT i WENBIT, jak również liczba osób palących w społeczeństwie amerykańskim jest mniejsza niż w populacji obserwowanej przez autorów badania.
Podsumowując – istnieją przesłanki świadczące o związku między przyjmowaniem kwasu foliowego a wzrostem ryzyka wystąpienia nowotworu, zgonu wywołanego chorobą nowotworową oraz śmierci z innej przyczyny. Autorzy badania podkreślają konieczność monitorowania efektów działania kwasu foliowego wraz ze wzrostem powszechności jego spożywania we wzbogacanej żywności oraz suplementach diety. Wnioski z niniejszej pracy wymagają jeszcze potwierdzenia w badaniach na innych grupach i populacjach.