Dzisiaj jest Piątek 28.11.2014 18:51:12
Związek między stopniem redukcji cholesterolu LDL w wyniku stosowania 80 mg atorwastatyny a ryzykiem ponownego udaru u chorych z udarem lub TIA. Analiza post hoc badania SPARCL
Do tej pory nie ustalono jasnego związku pomiędzy poziomem cholesterolu całkowitego a ryzykiem udaru mózgu. Potwierdzono jednak, że statyny redukują ryzyko udaru w dużej populacji, do której należą osoby w podeszłym wieku, z chorobą wieńcową, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. W metaanalizach dotyczących tych grup chorych dowiedziono, że obniżenie poziomu cholesterolu LDL (LDL-C) o 1 mmol było związane z ponad 17% redukcją ryzyka udaru. Nadal nie ma jednak jasnej odpowiedzi na pytanie, czy redukcja ta jest związana z innym niż obniżające LDL-C działaniem statyn. W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels) – badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo, udowodniono, że leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg dziennie redukuje ryzyko udaru i zdarzeń sercowych u chorych z wywiadem ostrego (do 6 mies.) udaru i przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA).
Autorzy prezentowanej analizy starali się post hoc, na podstawie danych z badania SPARCL, ocenić korzyści i ryzyko wynikające z redukcji stężenia LDL-C z podziałem na grupy: ≥50% redukcji, <50% redukcji, brak redukcji lub wzrost LDL-C. Wysunięto hipotezę, że ≥50% redukcja LDL-C będzie miała największy wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru i innych zdarzeń naczyniowych.
Pierwotna hipoteza badania SPARCL zakładała, że leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg dziennie zredukuje ryzyko udaru u chorych z wywiadem ostrego udaru lub TIA. Do badania włączano chorych >18. roku życia z wywiadem udaru lub TIA w ciągu 6 mies. przed randomizacją. Udar był definiowany jako ogniskowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym pochodzenia naczyniowego, z objawami klinicznymi, trwające ≥24 godz., TIA jako nagłe zaburzenia neurologiczne, włączając w to zaburzenia widzenia, powstałe przypuszczalnie na tle miażdżycowym, trwające <24 godz. Nie włączano chorych z migotaniem przedsionków, sztucznymi zastawkami, chorobą wieńcową, wywiadem krwawienia podpajęczynówkowego. Między 1. a 6. mies. od udaru chorych zrandomizowano do 2 grup – przyjmujących placebo i przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg. Protokół badania nie zezwalał na przyjmowanie innych statyn. Chorzy, którzy zaczęli przyjmować statynę inną niż określona w badaniu lub zaprzestali przyjmowania leku, zostali wyłączeni z badania i włączeni do analizy intention-to-treat. Wszystkim chorym zalecono postępowanie zgodnie z zaleceniami dietetycznymi NCEP (ang. National Cholesterol Education Program) na poziomie pierwszym. Wizyty kontrolne odbywały się po 1, 3, 6 mies. i co każde kolejne 6 mies. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania SPARCL był czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia udaru. Do punktów drugorzędowych zaliczano: wystąpienie udaru lub TIA, poważne zdarzenia sercowe, poważne zdarzenia naczyniowo-sercowe, ostre zdarzenia wieńcowe (poważne zdarzenie sercowe i niestabilna dławica piersiowa), zdarzenia związane z chorobą wieńcową (ostre zespoły wieńcowe, interwencje wieńcowe, niestabilna dławica piersiowa, dławica wymagająca hospitalizacji), zabiegi rewaskularyzacji (wieńcowe, szyjne lub obwodowe) lub incydenty sercowo-naczyniowe – wszystkie uprzednio wymienione i istotna klinicznie choroba naczyń obwodowych. Badania krwi były wykonywane po 1, 3, 6 mies. od randomizacji i co każde 6 mies. (włączając w to badanie poziomu LDL-C). Jeśli stężenie LDL-C było <1,0 mmol/l (40 mg/dl), badacz był informowany o wyniku i mógł zmniejszyć dawkę statyny z 80 do 40 mg dziennie.
Prezentowaną analizę oparto na 55 045 pomiarach wykonanych u 4731 chorych włączonych do badania SPARCL (średnio 11,6 pomiarów na osobę) w ciągu 5-letniej obserwacji. Po każdym pomiarze zmiany LDL-C w stosunku do poziomu wyjściowego były klasyfikowane jako: brak zmian, spadek <50%, wzrost ≥50% w stosunku do poziomu przed randomizacją. Pacjent z ≥50% redukcją LDL-C pozostawał w tej grupie dopóty, dopóki kolejny pomiar nie pokazał <50% spadku lub braku redukcji LDL-C, kiedy to był klasyfikowany w odpowiedniej grupie do czasu kolejnych pomiarów.
Poziom LDL-C nie zmienił się w 32,7% pomiarów, redukcja <50% nastąpiła w 39,4%, zaś redukcja ≥50% w 27,9%. Ponad 96% pomiarów z ≥50% redukcją LDL-C wykonano u chorych zrandomizowanych do grupy przyjmującej atorwastatynę, zaś >88% chorych przyjmujących atorwastatynę miało co najmniej jeden pomiar klasyfikujący do grupy z ≥50% redukcją LDL-C. W porównaniu z grupą, w której nie zanotowano zmian poziomu LDL-C, w grupie z ≥50% redukcją LDL-C stwierdzono 31% redukcję ryzyka udaru (HR 0,69, 95% CI 0,55–0,87, p=0,0016), w tym 30% redukcję ryzyka udaru niezakończonego zgonem (p=0,004). Uzyskano 33% redukcję ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego (p=0,0018) oraz nie stwierdzono istotnego statystycznie wzrostu ryzyka udaru krwotocznego. Po weryfikacji względem wieku i płci okazało się, że ryzyko poważnych incydentów wieńcowych w grupie z ≥50% redukcją LDL-C zostało zredukowane o 37% (p=0,0323), ryzyko incydentów związanych z chorobą wieńcową o 39% (p=0,025), a ryzyko konieczności rewaskularyzacji o 48% (p=0,0006). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz śmiertelność z powodu nowotworów była podobna we wszystkich grupach. Nie stwierdzono wzrostu częstości występowania mialgii czy rabdomiolizy. Przetrwały wzrost poziomu enzymów wątrobowych był częstszy w grupie z ≥50% redukcją LDL-C i kształtował się na poziomie 5,7 na 1000 pacjentolat w porównaniu z 2,7 na 1000 pacjentolat w grupie z <50% redukcją oraz w grupie bez zmiany poziomu LDL-C. Biorąc pod uwagę klasyfikację w zależności od poziomu LDL-C wg NCEP, w porównaniu z poziomem LDL-C ≥2,6 mmol/l (≥100 mg/dl) osiągnięcie poziomu <1,8 mmol/l (70 mg/dl) było związane z 28% redukcją ryzyka udaru (p=0,0018), bez wzrostu ryzyka udaru krwotocznego (p=0,3358).
Analiza potwierdza, że ≥50% redukcja LDL-C wpływa na zmniejszenie ryzyka udaru i poważnych zdarzeń sercowych i nie powoduje wzrostu ryzyka krwawień śródczaszkowych. Wyniki analizy wskazują również, że osiągnięcie ≥50% redukcji LDL-C jest celem możliwym do osiągnięcia w dużej grupie chorych. Nie udało się niestety zbadać redukcji LDL-C jako zmiennej ciągłej, aczkolwiek zauważalny był trend do redukcji ryzyka zależnej od dawki zarówno w grupie z mniejszą, jak i z większą niż 50% redukcją LDL-C.
Badanie to ma ważne implikacje praktyczne. Kiedy decydujemy się zastosować statynę jako wtórną prewencję udaru mózgowego, to – jeżeli leczenie takie ma mieć sens – obniżenie poziomu LDL-C powinno być bardzo duże (>50%).