Dzisiaj jest Piątek 22.08.2014 15:43:25
Związek pomiędzy miopatią postatynową a morfologicznym uszkodzeniem mięśni szkieletowych
Statyny należą do najczęściej przepisywanych leków na całym świecie. Są to leki uważane za bezpieczne, chociaż nie wolne od działań niepożądanych. Jednym z nich jest miopatia postatynowa. Klinicznie manifestuje się ona jako ból oraz osłabienie siły mięśniowej. Bóle mięśniowe (mialgia) występują u ok. 10–15% chorych przyjmujących statyny i uważane są za jedno z mniej poważnych działań niepożądanych, w odróżnieniu od rzadkiej, ale potencjalnie śmiertelnej i mogącej przebiegać w sposób piorunujący rabdomiolizy. Ostatnie wytyczne dotyczące leczenia statynami dopuszczają, żeby terapię tymi lekami kontynuować, chyba że poziom aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) przekroczy 10-krotnie górną granicę normy.
W opisywanym badaniu autorzy starali się odpowiedzieć na następujące pytania: 1. Czy miopatia postatynowa wiąże się ze strukturalnym uszkodzeniem mięśni? 2. W jakim zakresie uszkodzenie mięśni przekłada się na poziom aktywności CPK? 3. Jak zmiana w ekspresji genów w miocytach może wpływać na wystąpienie miopatii postatynowej?
Od 83 pacjentów przydzielonych do jednej z pięciu grup pobrano bioptaty mięśnia obszernego bocznego uda. W pierwszej grupie kontrolnej (1) znalazło się 10 zdrowych mężczyzn, którzy nigdy nie otrzymywali statyn oraz nie zgłaszali dolegliwości mięśniowych. Druga grupa kontrolna (2) obejmowała kolejne 10 osób dopasowanych pod względem wieku do osób z grupy ze stwierdzoną miopatią, które nigdy nie otrzymywały statyn, nie zgłaszały żadnych dolegliwości mięśniowych i które przyjmowały podobne leki jak chorzy z miopaptią (poza statyną). Trzecia grupa (3) to 15 pacjentów z klinicznie zdiagnozowaną miopatią postatynową (utrzymująca się mialgia oraz osłabienie siły mięśniowej), u których z powodu objawów przerwano dotychczasową terapię statynami (minimum 3 tygodnie przed biopsją – średnio 12 tygodni). Czwarta grupa (4) to 29 pacjentów ze zdiagnozowaną miopatią postatynową, którzy w momencie biopsji mięśnia w dalszym ciągu byli leczeni statynami. Ostatnią, piątą grupę (5) stanowiło 19 chorych leczonych statynami z powodu hipercholesterolemi przez 4–20 lat, którzy nigdy nie zgłaszali dolegliwości mięśniowych.
Miopatię postatynową rozpoznawano zgodnie z kryteriami Muscle Safety Expert Panel, które obejmowały bóle mięśniowe, skurcze, osłabienie siły mięśniowej zlokalizowane głównie w obrębie mięśni tułowia i proksymalnych części kończyn. Często wymieniane objawy nasilały się po wysiłku oraz były na tyle uciążliwe, że istotnie ograniczały codzienną aktywność. Typowo ustępowały w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania statyn. U części osób dochodziło do podwyższenia poziomu CPK w przedziale 3–5 razy.
Biopaty uzyskiwano z mięśnia obszernego bocznego uda po 10-minutowym okresie ćwiczeń, a następnie poddawano szczegółowej analizie laboratoryjnej (badanie immunohistochemiczne, ocena ekspresji 8 genów odpowiedzialnych za kodowane białek zlokalizowanych w kanaliku poprzecznym, retikulum sarkoplazmatycznym oraz zaangażowanych w regulację homeostazy wapniowej) oraz badaniu w mikroskopie świetlnym i elektronowym. Znaczące uszkodzenie mięśnia definiowano jako uszkodzenie ≥ 2% włókien mięśniowych w ocenianej próbce.
Większość pacjentów z miopatią postatynową stanowili mężczyźni z umiarkowaną hipercholesterolemią. Przeciętny wiek badanych to 56,5 roku. Najczęściej stosowanymi statynami były simwastatyna i atorwastatyna. Około 40% pacjentów z miopatią przyjmowało glikokortykosteroidy oraz leki immunosupresyjne. Z tego też powodu, dla pełniejszej analizy danych wytypowano grupę kontrolną, czyli grupę osób nieprzyjmujących statyn, ale otrzymujących wspomniane leki (grupa 2).
W grupach pacjentów nieprzyjmujących statyn nie występowało uszkodzenie mięśni – grupa 1 i 2. Znaczące uszkodzenie mięśni stwierdzono u 9 z 15 pacjentów z miopatią, którzy przestali przyjmować satyny – grupa 3; u 16 z 29 pacjentów z miopatią nadal otrzymujących statyny – grupa 4, oraz u jednego pacjenta bez miopatii przyjmującego statyny – grupa 5. W porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych 1 i 2, u chorych z grup 3 i 4 stopień uszkodzenia mięśnia osiągnął poziom istotności statystycznej (p < 0,001). Nie było różnicy w stopniu uszkodzenia mięśnia pomiędzy pacjentami przyjmującymi statyny obecnie i w przeszłości (p = 0,9 – grupa 3 vs grupy 4 i 5). Uszkodzenie mięśnia dotyczyło 3,3–43% (średnio 9%) włókien mięśniowych u osób z miopatią przyjmujących statyny (grupa 4) oraz 2,8–100% (średnio 9%) włókien mięśniowych u chorych z miopatią w przeszłości przyjmujących statyny (grupa 3).
Średni poziom CPK był wyższy u osób z miopatią postatynową ostatnio przyjmujących statyny – grupa 4, w porównaniu z pozostałymi badanymi grupami. Z wyjątkiem jednego pacjenta z rabdomiolizą poziom CPK nie przekroczył znacząco wartości określonej jako 10-krotność górnej granicy normy, a na podstawie samego tylko poziomu CPK nie można by różnicować pacjentów przyjmujących lub nieprzyjmujących statyny.
Analiza ekspresji genów ujawniła znacząco większą ekspresję genu dla receptora rianodynowego 3 wśród chorych ze strukturalnym uszkodzeniem mięśnia (p = 0,039). Podobnie większą ekspresję wykazywał gen dla ATP transportującej Ca pomiędzy sarkoplazmą a retikulum endoplazmatycznym, ale trend ten nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (p = 0,51). Dla pozostałych 6 genów nie znaleziono różnicy w ich ekspresji.
Interpretując wyniki, należy zwrócić uwagę na częste występowanie cech uszkodzenia mięśni u chorych z rozpoznaną miopatią postatynową, niezależnie od poziomu aktywności CPK. Ważne jest spostrzeżenie, że chociaż objawy mięśniowe szybko ustępowały po zaprzestaniu leczenia statynami, to przebycie takiej terapii wiązało się z przetrwałymi zmianami morfologicznymi włókien mięśniowych stwierdzanymi w badaniach bioptatów. Obserwacja ta może wynikać z faktu, że do badania trafili chorzy z wywiadem miopatii postatynowej, którzy byli bardziej wrażliwi i szczególnie predysponowani do przewlekłego uszkodzenia mięśni. Nie stwierdzono związku pomiędzy wielkością dawki statyny, jej rodzajem, a stopniem uszkodzenia mięśnia. Warto jednak zwrócić uwagę, że żaden z chorych biorących udział w badaniu nie przyjmował wysokich dawek statyn, które są często zalecane. Autorzy zaznaczają, że uszkadzające mięśnie działanie statyn jest potęgowane poprzez niektóre leki (fibraty, warfaryna, antybiotyki makrolidowe, preparaty przeciwgrzybiczne, leki immunosupresyjne), jednak takiej zależności nie potwierdzono w omawianej pracy, co może wynikać z małej liczby osób w badanych grupach.
W zakończeniu pracy autorzy podkreślają, że powszechnie przyjętą praktyką jest oznaczanie wartości CPK u pacjentów stosujących statyny i zgłaszających dolegliwości mięśniowe. Jeżeli poziom CPK nie przekracza 10-krotnie górnej granicy normy, zaleca się kontynuowanie terapii, zgodnie z założeniem, że brak znacząco podwyższonych wartości CPK powinien przekładać się na brak uszkodzenia mięśnia. Według autorów założenie to wydaje się błędne, gdyż wyniki ich pracy wskazują, że prawidłowy lub nieznacznie podwyższony poziom CPK nie wyklucza postatynowego uszkodzenia mięśni, a obserwacja ta powinna skłonić lekarza do poszukiwania alternatywnych strategii leczenia hipolipemizującego u osób zgłaszających objawy mięśniowe.