Chorzy z zespołem metabolicznym należą do grupy osób obciążonych podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i mogą wymagać intensywnego leczenia hipolipemizującego. Jednakże wielu takich pacjentów po wdrożeniu leczenia hipolipemizującego nadal przyjmuje wyjściowe dawki leków, których nie próbuje się zwiększać. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL to główne założenie terapii wpływającej na poziom lipidów u chorych z hipercholesterolemią i zespołem metabolicznym. Poza obniżaniem stężenia cholesterolu LDL, drugim celem leczniczym jest modyfikacja stężenia cholesterolu nie-HDL u chorych, u których stężenie trójglicerydów w surowicy wynosi 200–400 mg%. Niektóre wytyczne sugerują również wpływanie na stężenie apolipoproteiny B i rekomendują dążenie do osiągnięcia stężenia cholesterolu LDL, nie-HDL i apolipoproteiny B odpowiednio < 100 mg/dl, < 130 mg/dl i < 90 mg/dl u chorych z zespołem metabolicznym i wysokim ryzykiem choroby wieńcowej (ChW) oraz analogicznie stężeń < 70 mg/dl, < 100 mg/dl, < 80 mg/dl u osób z bardzo wysokim ryzykiem ChW. U tych chorych, żeby osiągnąć powyższe cele, zaleca się między innymi następujące kombinacje lekowe: ezetymib 10 mg i simwastatyna 20 mg (E/S 10/20 mg) lub atorwastatyna 10 lub 20 mg (A 10 lub 20 mg), lub ezetymib 10 mg i simwastatyna 40 mg (E/S 10/40 mg), lub atorwastatyna 40 mg (A 40 mg). Prezentowane badanie oceniało bezpieczeństwo i wpływ rekomendowanych dawek leków na zmianę profilu lipidowego u chorych z hipercholesterolemią i zespołem metabolicznym, obciążonych jednocześnie wysokim i umiarkowanie wysokim ryzykiem ChW.
Było to wieloośrodkowe badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z pięcioma równoległymi ramionami obserwacji. Populacja osób, które zostały włączone, to chorzy obojga płci, między 18. a 79. rokiem życia, z rozpoznanym zespołem metabolicznym i hipercholesterolemią, którzy byli w grupie umiarkowanie wysokiego lub wysokiego ryzyka ChW. U chorych z wysokim ryzykiem ChW oraz z miażdżycą naczyń krwionośnych (miażdżyca tętnic obwodowych, miażdżyca aorty oraz miażdżyca tętnic szyjnych) stężenie cholesterolu LDL musiało wynosić ≥ 70 mg%. Natomiast u chorych wysokiego ryzyka ChW bez miażdżycy naczyń krwionośnych (cukrzyca lub wielokrotne czynniki ryzyka i 10-letni poziom ryzyka ChW > 20%) i u chorych umiarkowanie wysokiego ryzyka ChW (10-letni poziom ryzyka ChW 10–20%) wymagano wyjściowego stężenia cholesterolu LDL ≥ 100 mg/dl.
Spełniający powyższe kryteria chorzy, niestosujący leków obniżających poziom lipidów w ciągu 6 tygodni przed pierwszą wizytą (8 tygodni dla fibratów) w grupie wysokiego ryzyka ChW oraz chorzy z grupy umiarkowanie wysokiego ryzyka ChW, którzy otrzymywali takie leczenie, zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących przez 6 tygodni: E/S 10/20 mg vs A 10 lub 20 mg lub E/S 10/40 mg vs A 40 mg. Tym sposobem każdy chory trafił do jednego z 5 ramion badania charakteryzującego się odpowiednim leczeniem, a podział ten został dokonany w zależności od tego, w jakiej wyjściowej grupie ryzyka się znajdował (wysokiego ryzyka z miażdżycą naczyń krwionośnych, wysokiego ryzyka bez miażdżycy naczyń krwionośnych, umiarkowanie wysokiego ryzyka).
Główny pierwszorzędowy punkt końcowy to procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL w stosunku do wartości wyjściowej. Drugorzędowy punkt końcowy to procent chorych osiągających stężenie cholesterolu LDL < 70 mg/dl. Inne punkty końcowe obejmowały osiągnięcie:
1) łącznie stężenia cholesterolu LDL < 100 mg/dl (chorzy wysokiego ryzyka bez miażdżycy naczyń krwionośnych i chorzy umiarkowanie wysokiego ryzyka) i cholesterolu LDL < 70 mg/dl (chorzy wysokiego ryzyka z miażdżycą naczyń krwionośnych);
2) stężenia cholesterolu LDL < 70 mg/dl (chorzy wysokiego ryzyka z miażdżycą naczyń krwionośnych);
3) stężenia cholesterolu LDL < 100 mg/dl (chorzy z wyjściowym poziomem cholesterolu ≥ 100 mg/dl);
4) wartości cholesterolu nie-HDL wg zaleceń NCEP ATP III;
5) zalecanych stężeń cholesterolu LDL wg AHA/ACC i nie-HDL wg NCEP ATP III łącznie.
Oceniano także procentową zmianę (w stosunku do poziomu wyjściowego) wartości cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu HDL, nie-HDL, cholesterolu VLDL, apolipoproteiny B, apolipoproteiny A-I, współczynnika cholesterol całkowity / cholesterol HDL, współczynnika cholesterol LDL / cholesterol HDL, współczynnika apolipoproteina B / apolipoproteina A-I, współczynnika cholesterol nie-HDL / cholesterol HDL, hs-CRP po 6 tygodniach leczenia. Oceniano również bezpieczeństwo i działania niepożądane w obrębie grup (poziom AST, ALT, CPK oraz wpływ leczenia na problemy żołądkowo-jelitowe, zapalenie wątroby oraz objawy alergiczne – wysypka).
Z 1143 losowo włączonych do badania pacjentów 1128 otrzymało leczenie, z czego 678 trafiło do grupy atorwastatyny, a 450 do grupy ezetymibu i simwastatyny. Z badania z różnych powodów w okresie początkowym wyłączono 27 chorych w grupie przyjmującej atorwastatynę oraz 19 chorych w grupie przyjmującej ezetymib i simwastatynę. Badane grupy nie różniły się istotnie między sobą.
Oceniając procentowe obniżenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z jego stężeniem wyjściowym w każdym badanym ramieniu, uzyskano następujące wyniki: E/S 10/20 mg – 49,6%, E/S 10/40 mg – 53,9%, A 10 mg – 36,5%, A 20 mg – 39,4%, A 40 mg – 46%. Średnie procentowe obniżenie cholesterolu LDL było znacząco większe w grupie osób leczonych ezetymibem i simwastatyną w stosunku do leczonych atorwastatyną we wszystkich porównywanych grupach (p < 0,001): E/S 20 mg vs A 10 mg – 13,1%; E/S 20 mg vs A 20 mg – 10,2%; E/S 40 mg vs A 40 mg – 8,0%.
Podobnie, odsetek chorych, którzy osiągnęli stężenie cholesterolu LDL < 70 mg/dl i inne zalecane stężenia cholesterolu LDL i nie-HDL łącznie, był znacząco większy dla grupy ezetymibu i simwastatyny w stosunku do atorwastatyny, we wszystkich porównywanych dawkach (p < 0,05). Wyjątkiem była grupa pacjentów bez miażdżycy naczyń krwionośnych leczona E/S 10/40 mg vs A 40 mg, w której założono stężenie cholesterolu LDL < 100 mg/dl – co prawda ilościowo cel ten osiągnęło więcej pacjentów w grupie ezetymibu i simwastatyny w porównaniu z grupą atorwastatyny (odpowiednio 92,3 vs 85,7%), ale różnica ta była nieistotna statystycznie.
Kombinacja ezetymibu i simwastatyny znacząco bardziej niż atorwastatyna redukuje stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu nie-HDL, apolipoproteiny B oraz ocenianych 4 współczynników (patrz dodatkowe punkty końcowe) (p < 0,001).
Wzrost stężenia cholesterolu HDL był również znacząco większy dla grupy E/S 10/20 mg vs A 10 mg – 3,4% (p < 0,05); E/S 10/40 mg vs A 40 mg – 4,0% (p < 0,01), ale nieistotnie statystycznie dla E/S 10/20 mg vs A 20 mg – 1,2%.
Zmiany stężeń trójglicerydów, cholesterolu VLDL, apolipoproteiny A-I i hs-CRP były porównywalne w obu grupach, z wyjątkiem apolipoproteiny A-I, której poziom był wyższy w grupie E/S 10/20 mg vs A 10 mg (p < 0,01).
Zgodnie z wynikiem uzyskanym w pełnej analizie badanej populacji, kombinacja ezetymibu i simwastatyny redukowała stężenie cholesterolu LDL znacząco bardziej niż atorwastatyna. Obserwowano to we wszystkich badanych dawkach, niezależnie od grupy ryzyka (z lub bez miażdżycy naczyń krwionośnych), cech składowych zespołu metabolicznego obejmujących otyłość brzuszną (wyjątek E/S 10/40 mg vs A 40 mg), wyjściowe stężenie trójglicerydów (< 150 i ≥ 150 mg/dl), cholesterolu HDL (< 40 i ≥ 40 mg/dl dla mężczyzn i < 50 i ≥ 50 mg/dl dla kobiet), ciśnienie krwi (≥ 130/85 mmHg) i stężenie glukozy (≥ 100 mg/dl); oraz czynników demograficznych: wieku (< 65 lat i ≥ 65 lat), płci, rasy i pochodzenia etnicznego. Wśród osób rasy czarnej odpowiedź pod tym względem była porównywalna w obu grupach.
Częstość występowania ocenianych działań niepożądanych, obejmujących zdarzenia zależne od stosowania leku, które prowadziły do jego przerwania, były podobne w obu grupach i ogólnie zgodne z obserwacjami z poprzednich badań porównujących połączenie ezetymibu i simwastatyny z atorwastatyną. Częstość wtórnego wzrostu aminotransferaz (AspAT, AlAT), jakkolwiek niska, była jednak większa w grupie E/S 10/20 mg w porównaniu z grupami A 10 lub 20 mg. Ta fluktuacja nie była wcześniej obserwowana w badaniach porównawczych dotyczących tych leków. Częstość pozostałych założonych punktów końcowych obejmujących działania niepożądane była niska i porównywalna w obu grupach.
Wyniki prezentowanego badania sugerują, że u chorych z zespołem metabolicznym i hipercholesterolemią kombinacja ezetymibu i simwastatyny jest dobrze tolerowaną i skutecznie wpływającą na profil lipidowy terapią. Jej pełną przydatność w praktyce klinicznej będziemy jednak mogli lepiej ocenić w momencie, kiedy poznamy wyniki innych toczących się badań dotyczących takiego leczenia.