Na całym świecie ok. 180 mln ludzi choruje na cukrzycę typu 2. Choroba ta związana jest z dwukrotnie większym ryzykiem zgonu, które wynika głównie z towarzyszących chorób sercowo-naczyniowych. Szeroko stosowane w tej grupie pacjentów doustne leki hipoglikemizujące pozwalają lepiej kontrolować poziom glikemii, jednakże nie do końca poznany jest ich profil bezpieczeństwa. Przykładem mogą być tiazolidinediony. Okazało się, że pioglitazon oraz rozyglitazon, z założenia preparaty hipoglikemizujące oraz zmniejszające insulinooporność z potencjalnie korzystnym wpływem na ryzyko powikłań chorób sercowo-naczyniowych, zwiększają częstość epizodów zastoinowej niewydolności serca. Niektóre metaanalizy sugerowały, że rozyglitazon może również zwiększać częstość zawałów mięśnia sercowego oraz ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Istnieją także rozbieżne dane na temat bezpieczeństwa stosowania niektórych pochodnych sulfonylomocznika. Wobec powyższych informacji należy zastanowić się nad bezpieczeństwem i określić stopień ryzyka i potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania doustnych leków hipoglikemizujących.
Celem pracy było określenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca oraz śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w grupie chorych na cukrzycę typu 2 stosujących doustne leki hipoglikemizujące. W badaniu korzystano z danych umieszczonych w brytyjskiej bazie pacjentów objętych podstawową opieką zdrowotną w okresie od 1 stycznia 1990 r. do 31 grudnia 2005 r. W omawianej bazie przechowywane są informacje na temat ok. 5 mln pacjentów.
Główny punkt końcowy obejmował wystąpienie pierwszego zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Brano również pod uwagę występowanie złamań kostnych (z wyłączeniem złamań biodra), gdyż istnieją dowody, że stosowanie tiazolidinedionów zwiększa ryzyko takich incydentów. Zdarzenia rozpatrywano w poszczególnych grupach w odniesieniu do stosowanej farmakoterapii: monoterapia rozyglitazonem, terapia złożona z rozyglitazonu i innego doustnego leku hipoglikemizującego, monoterapia pioglitazonem, pioglitazon w połączeniu z innym doustnym lekiem hipoglikemizującym, monoterapia metforminą, metformina w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika I generacji, monoterapia z zastosowaniem pochodnych sulfonylomocznika II generacji, inne doustne leki hipoglikemizujące oraz pozostałe kombinacje lekowe, z wyłączeniem kombinacji z tiazolidinedionami lub insuliną. W analizie danych zastosowano tzw. „jednostki obserwacji”, definiowane jako okres pomiędzy początkiem wdrożenia danego leczenia a początkiem wdrożenia kolejnego leczenia lub wystąpieniem zdarzenia będącego punktem końcowym. Otrzymane wyniki poddano wieloczynnikowej analizie statystycznej i rozpatrywano je w 3 modelach. W odniesieniu do konkretnych składowych wyróżniono: model 1., który obejmował płeć oraz czas trwania cukrzycy; model 2. – składowe modelu 1. oraz dodatkowo obecność wcześniejszych powikłań cukrzycowych, rozpoznana miażdżyca naczyń obwodowych, choroba sercowo-naczyniowa i stosowanie leków z innych grup terapeutycznych, np. statyn. Model 3. obejmował składowe dwóch poprzednich modeli oraz dodatkowo: BMI, stężenie cholesterolu, wartość skurczowego ciśnienia tętniczego, stężenie HbA1C, stężenie kreatyniny, stężenie albumin oraz palenie tytoniu w wywiadzie.
Analizą objęto 91 521 osób przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące, których średni wiek wynosił 65 (11,9) lat. Dla poszczególnych przedziałów lekowych („jednostka obserwacji”) mediana obserwacji wyniosła 24 dni, a średni okres obserwacji 7,9 roku dla każdego pacjenta. W okresie obserwacji zanotowano 3588 występujących po raz pierwszy zawałów mięśnia sercowego, 6900 występujących po raz pierwszy epizodów zastoinowej niewydolności serca, 18 548 pacjentów zmarło, a 2123 doznało złamań kostnych. Pośród wszystkich leków hipoglikemizującyh lekarze podstawowej opieki zdrowotnej najczęściej zalecali monoterapię metforminą (74,5% pacjentów) oraz w drugiej kolejności monoterapię pochodnymi sulfonylomocznika II generacji (63,5%).
Stwierdzono, że leczenie pochodnymi sulfonylomocznika I oraz II generacji, w porównaniu z leczeniem metforminą, wiązało się z istotnym statystycznie wzrostem ryzyka wystąpienia po raz pierwszy zawału mięśnia sercowego, rozpatrywanym w modelu 1. i 2. Ryzyko względne (HR) mieściło się w przedziale od 1,37 (95% CI 1,15–1,62) do 1,27 (95% CI 1,07–1,50) dla pochodnych sulfonylomocznika I generacji oraz od 1,31 (95% CI 1,21–1,43) do 1,25 (95% CI 1,15–1,36) dla II generacji. Po uwzględnieniu składowych modelu 3. analiza statystyczna wykazała, że współczynnik HR jest ciągle powyżej 1, ale trend ten nie jest już istotny statystycznie. Stosowanie rozyglitazonu (zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu złożonym) w porównaniu z leczeniem metforminą nie wiązało się z istotnym statystycznie wzrostem ryzyka zawału mięśnia sercowego. W grupie otrzymującej pioglitazon w porównaniu z grupą metforminy zaobserwowano nieistotną statystycznie redukcję ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego. Stosowanie rozyglitazonu (w monoterapii i w leczeniu złożonym) w porównaniu z pioglitazonem (w monoterapii i w leczeniu złożonym) było związane z większym ryzykiem zawału serca, ale podobnie jak wcześniej różnica ta nie była istotna statystycznie.
Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika I generacji w porównaniu ze stosowaniem metforminy w monoterapii, rozpatrywane w odniesieniu do składowych modelu 1. i 2., było związane z istotnym statystycznie wzrostem ryzyka wystąpienia pierwszej w życiu zastoinowej niewydolności serca. Ryzyko względne mieściło się w przedziale od 1,29 (95% CI 1,17–1,44) do 1,46 (95% CI 1,32–1,63). W pełnej analizie wieloczynnikowej (model 3.) trend ten nie osiągnął już istotności statystycznej. Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika II generacji również było związane ze wzrostem ryzyka zastoinowej niewydolności serca, i to w odniesieniu do wszystkich trzech rozpatrywanych modeli: HR mieściło się w przedziale od 1,18 (95% CI 1,04–1,34) w modelu 3., do 1,30 (95% CI 1,22–1,38) w modelu 1. U osób stosujących terapię złożoną obejmującą rozyglitazon, w porównaniu z pacjentami stosującymi metforminę w monoterapii, stwierdzono większe ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Trend ten był istotny statystycznie w modelu 1. i 2., ale już nie w modelu 3. Monoterapia lub terapia złożona z pioglitazonem nie wiązała się z istotnym statystycznie wzrostem częstości zastoinowej niewydolności serca.
Przyjmowanie pochodnych sulfonylomocznika (zarówno I, jak i II generacji) w porównaniu z metforminą wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu i obserwowano to we wszystkich modelach. Ryzyko względne dla I generacji było większe niż dla II generacji i mieściło się w przedziale od 1,37 (95% CI 1,11–1,71) dla modelu 3. do 1,61 (95% CI 1,49–1,74) w odniesieniu do takich składowych, jak wiek, płeć, rok rozpoczęcia terapii oraz czas trwania cukrzycy. Ryzyko zgonu było większe wśród osób młodszych. Terapia złożona obejmująca rozyglitazon, podobnie jak monoterapia lub terapia złożona z pioglitazonem, była związana z mniejszym ryzykiem zgonu w porównaniu z grupą przyjmującą metforminę. W analizie wieloczynnikowej HR dla grupy pioglitazonu mieściło się w przedziale od 0,69 (95% CI 0,49–0,98, p = 0,024) dla modelu 3. do 0,61 (95% CI 0,47–0,80, p = 0,0003) dla modelu 1. Wśród osób przyjmujących tiazolidinediony śmiertelność była większa w grupie rozyglitazonu w porównaniu z grupą pioglitazonu: HR 1,41 (95% CI 1,09–1,83) dla modelu 1. oraz HR 1,34 (95% CI 0,9–1,97) dla modelu 3.
Stosowanie tiazolidinedionów częściej niż stosowanie metforminy powodowało wzrost ryzyka wystąpienia złamań kostnych (ale nie złamań biodra), ale trend ten dotyczył głównie grupy rozyglitazonu: HR 1,53 (95% CI 1,25–1,88, p < 0,001). W grupie pioglitazonu wartość HR również mieściła się powyżej jedności, ale trend ten nie był już istotny statystycznie.
Autorzy podkreślają, że wyniki dotyczą dużej grupy chorych z cukrzycą typu 2. Analiza rejestrów obejmujących dane pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej pozwala z dużym prawdopodobieństwem wnioskować o korzyściach i stratach związanych ze stosowaniem poszczególnych preparatów w rzeczywistej praktyce lekarskiej. Zauważono istotne różnice z odniesieniu do poszczególnych grup doustnych leków hipoglikemizujących. W porównaniu z metforminą, monoterapia pochodnymi sulfonylomocznika I oraz II generacji jest związana z istotnym wzrostem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Preparaty II generacji częściej są również przyczyną zastoinowej niewydolności serca. Nie wydaje się natomiast, żeby tiazolidinediony odpowiadały za częstsze występowanie zawału mięśnia sercowego w grupie pacjentów, którzy je stosują. Co jest również istotne, terapia pioglitazonem w porównaniu z terapią metforminą wiąże się z niższym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Rozyglitazonem związany jest jednak z większym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny niż pioglitazon. Jakkolwiek po uwzględnieniu wszystkich zmiennych, w pełnej analizie wieloczynnikowej, ryzyko to nie jest istotne statystycznie. Warto sobie odpowiedzieć na pytanie, co wyniki tej pracy wnoszą do ogólnej praktyki lekarskiej. Przez wiele lat pochodne sulfonylomocznika na równi z metforminą traktowane były jako skuteczna doustna terapia cukrzycy typu 2. Wyniki tej pracy wskazują jednak na niekorzystny profil terapeutyczny pochodnych sulfonylomocznika, który jest szczególnie widoczny, jeżeli zestawimy grupę pacjentów przyjmujących metforminę z grupą chorych stosujących pochodne sulfonylomocznika. Co ważne, otrzymane wyniki są zgodne z zaleceniami American Diabetes Association i International Diabetes Federation, które preferują metforminę jako lek, od którego powinno się zaczynać doustne leczenie cukrzycy typu 2.