Terapia inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (statyny) obniża stężenie cholesterolu LDL, wpływając tym samym na klinicznie istotną redukcję względnego ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Z powodu obserwowanego (mimo stosowania statyn) ryzyka rezydualnego incydentów sercowo-naczyniowych intensyfikacja leczenia hipolipemizującego przez zastosowanie terapii skojarzonej, mającej na celu dalsze obniżanie stężenia cholesterolu LDL lub zwiększenie stężenia fakcji HDL cholesterolu, wydaje się w pełni uzasadniona. Dalsza redukcja stężenia cholesterolu LDL w ramach intensyfikacji monoterapii statyną prowadzi do obniżenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmierci z przyczyn sercowych o 16%. Wspomniane podejście terapeutyczne hamuje również progresję zmian miażdżycowych ocenianą na podstawie pomiaru grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (kompleksu intima-media) lub wewnątrznaczyniowej ultrasonografii naczyń wieńcowych (IVUS). Mimo że stosowanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną w większym stopniu redukuje stężenie cholesterolu LDL we krwi, dotychczasowe dane oceniające wartość kliniczną tej terapii skojarzonej są niepełne. Alternatywą może być zastosowanie kombinacji statyny i kwasu nikotynowego w celu podwyższenia stężenia cholesterolu HDL we krwi (drugorzędowy cel w leczeniu hipolipemizującym). Korzyści kliniczne płynące z terapii kwasem nikotynowym i statyną, ocenione w małych badaniach klinicznych, polegały na istotnym zmniejszeniu względnego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych oraz zatrzymaniu lub regresji zmian miażdżycowych.
Dotychczas żadne z badań klinicznych nie porównywało bezpośrednio efektów dodania do standardowej monoterapii statyną innych leków hipolipemizujacych: kwasu nikotynowego oraz ezetymibu. Badanie ARBITER 6-HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL Treatment Strategies) oceniało możliwe korzyści ze stosowania przez 14 miesięcy statyny i kwasu nikotynowego oraz statyny i ezetymibu.
ARBITER 6-HALTS to prospektywne badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą otwartej próby z zaślepionymi punktami końcowymi. Do badania zakwalifikowano mężczyzn i kobiety w wieku ≥ 30 lat z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, inną chorobą naczyniową (n = 279) lub ekwiwalentem choroby niedokrwiennej serca, tj.: cukrzycą (n = 38), wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w skali 10-letniej wg kryteriów Framingham ≥ 20% (n = 26), wskaźnikiem uwapnienia naczyń wieńcowych (ang. coronary calcium-score) ≥ 200 dla kobiet i ≥ 400 dla mężczyzn (n = 20). Wszyscy uczestnicy byli leczeni w statyną w stałej dawce i w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano u nich ocenę profilu lipidowego, w którym: stężenie cholesterolu LDL było niższe od 100 mg% (2,6 mmol/l), stężenie cholesterolu HDL niższe od 50 mg% dla mężczyzn oraz niższe od 55 mg% dla kobiet (odpowiednio 1,3 mmol/l i 1,4 mmol/l).
Łącznie 363 pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup otrzymujących metodą otwartej próby następujące leczenie: 1) kwas nikotynowy o przedłużonym uwalnianiu w dawce docelowej 2000 mg/dobę wieczorem lub 2) ezetymib w dawce 10 mg/dobę. Początkowa dawka kwasu nikotynowego – 500 mg/dobę, była zwiększana o 500 mg/dobę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki docelowej 2000 mg/dobę. Pierwszorzędowy zdefiniowany punkt końcowy stanowiła międzygrupowa różnica w zmianie średniej grubości kompleksu intima-media w okresie 14 miesięcy. Czterema drugorzędowymi punktami końcowymi były: 1) zmiana stężenia lipidów (frakcji cholesterolu); 2) poważny incydent sercowo-naczyniowy (zawał serca, potrzeba rewaskularyzacji, przyjęcie do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego, zgon z powodu choroby wieńcowej); 3) zaprzestanie stosowania badanego leku z powodu działań niepożądanych; 4) jakość życia związana ze stanem zdrowia.
Ultrasonograficzną ocenę tętnic szyjnych wykonywano w projekcji B-mode aparatem ultrasonograficznym wyposażonym w szerokopasmową głowicę elektroniczną typu linia (13 MHz). Grubość kompleksu intima-media oceniano trzykrotnie w trakcie całego badania: w momencie włączenia do badania, po 8 i po 14 miesiącach obserwacji. Parametry biochemiczne, tj. stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL, trójglicerydów, białka C-reaktywnego, enzymów wątrobowych i cukru, oceniano u każdego pacjenta na czczo w momencie włączenia do badania oraz po 8 i po 14 miesiącach obserwacji.
Po wstępnej ocenie występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (ocena średniej i maksymalnej grubości kompleksu intima-media), statystycznej stabilności uzyskanych wyników, a także po przeprowadzeniu drugorzędowych analiz statystycznych – również wykazujących potencjalnie paradoksalny efekt działania ezetymibu – zgodnie z zaleceniem niezależnej komisji doradczej badanie zostało przerwane (4 czerwca 2009). Do tego czasu pełną 14-miesięczną obserwację uzyskano w grupie 208 pacjentów.
Badaną populację w 80% stanowili mężczyźni w wieku 65 ± 11 lat. Wszyscy badani otrzymywali statynę: w 95% były to simwastatyna i atorwastatyna w średnich dawkach 42 ± 25 mg. Wyjściowo stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 146,1 ± 23,4 mg% (3,8 ± 0,7 mmol/l), stężenie cholesterolu LDL 82,1 ± 23,1 mg% (2,1 ± 0,6 mmol/l), stężenie cholesterolu HDL 42,2\4 ± 8,5 mg% (1,1 ± 0,2 mmol/l), a stężenie trójglicerydów 137 ± 67 mg% (2 ± 1 mmol/l). Średnia i maksymalna grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych wynosiła odpowiednio: 0,8978 ± 0,1516 mm i 1,0078 ± 0,1653 mm.
Terapia ezetymibem zmniejszyła stężenie cholesterolu LDL średnio o 17,6 ± 20,1 mg% (0,5 ± 0,5 mmol/l), a terapia kwasem nikotynowym o 10,0 ± 24,5 mg% (0,3 ± 0,6 mmol/l); p = 0,01. Z kolei terapia kwasem nikotynowym istotnie zwiększyła stężenie cholesterolu HDL (7,5 ± 9,2 mg%, 0,0 ± 0,2mmol/l) w porównaniu z ezetymibem (–2,8 ± 5,7 mg%, 0,1 ± 0,1 mmol/l); p < 0,001. Istotną redukcję stężenia trójglicerydów obserwowano w obu badanych grupach.
Terapia kwasem nikotynowym vs ezetymibem skuteczniej wpływała na zmianę średniej i maksymalnej grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych zarówno w 8., jak i 14. miesiącu obserwacji. Zmiana średniej grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych w okresie 14-miesięcznej obserwacji różniła się istotnie pomiędzy grupą stosującą kwas nikotynowy i grupą stosującą ezetymib (−0,0142 ± 0,0041 vs −0,0007 ± 0,0035 mm; p = 0,003 dla analizy pomiarów powtarzalnych). Terapia kwasem nikotynowym istotnie zmniejszyła grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych w 8. i 14. miesiącu obserwacji oraz w okresie między 8. a 14. miesiącem obserwacji (−0,0102 ± 0,0030 vs −0,0142 ± 0,0041 mm; p = 0,02). W przypadku stosowania ezetymibu nie stwierdzono korzystnych zmian w zakresie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych.
Analiza post hoc wykazała odwrotną zależność pomiędzy spadkiem stężenia cholesterolu LDL a wzrostem grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – w grupie ezetymibu spadek stężenia cholesterolu LDL był paradoksalnie dodatnio skorelowany ze wzrostem grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (R = –0,31; p < 0,001). Podobnego zjawiska nie obserwowano w grupie stosującej kwas nikotynowy (R = –0,01; p = 0,92).
Częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych była większa w przypadku terapii ezetymibem niż kwasem nikotynowym (5 vs 1%; p = 0,04 w teście zgodności χ2).
Obserwowany wpływ stosowania kwasu nikotynowego na grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych był stały we wszystkich grupach wyodrębnionych ze względu na płeć, obecność lub brak cukrzycy, wyjściowe stężenie cholesterolu HDL, stężenie białka C-reaktywnego, wyjściową grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych.
Wśród 363 osób włączonych do badania 44 nie ukończyły obserwacji, z czego 16 (9%) ze 179 osób z grupy ezetymibu (9 przerwało badanie, 7 zmarło) i 28 (15%) ze 187 osób z grupy kwasu nikotynowego (27 przerwało badanie, 1 osoba zmarła). Niepożądane działania badanego leku jako przyczynę przerwania uczestnictwa w obserwacji podały 3 osoby z 9 w grupie ezetymibu i 17 z 27 w grupie kwasu nikotynowego. Zaczerwienienie skóry obserwowano u 36% badanych przyjmujących kwas nikotynowy. Nie stwierdzono istotnych różnic w jakości życia w obu badanych grupach. Przestrzeganie reżimu lekowego było istotnie lepsze w grupie ezetymibu niż kwasu nikotynowego (95 ± 8 vs 88 ± 15%; p < 0,001). Docelowa dawka kwasu nikotynowego 2000 mg/dobę była stosowana u 75% badanych z grupy kwasu nikotynowego, dawka 1500 mg/dobę u 3%, dawka 1000 mg/dobę u 12% badanych, a 500 mg/dobę u 10% badanych.
W badaniu ARBITER 6-HALTS wykazano wyższość kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu nad ezetymibem, dodanych do standardowej terapii statyną, w regresji grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych oraz zmniejszaniu liczby incydentów sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL niższym od 100 mg% oraz stężeniem cholesterolu HDL niższym od 50 mg% lub 55 mg%. Wyniki badania wykazały zaskakujący związek pomiędzy progresją zmian miażdżycowych a dalszym, indukowanym przez ezetymib, spadkiem stężenia cholesterolu LDL.
Dotychczasowe badania opisujące strategię terapeutyczną opartą na kwasie nikotynowym lub apolipoproteinie A-I wskazywały na wpływ wzrostu stężenia cholesterolu HDL na stabilizację lub regresję zmian miażdżycowych. Obserwacje te są zgodne z powszechnym założeniem, że cząsteczka lipoproteidy HDL bierze udział w zwrotnym transporcie cholesterolu przez interakcję apolipoproteiny A-I (podstawowa apolipoproteina cholesterolu HDL) z białkami transportującymi cholesterol, tj. transporterami ABC A1 i G1 oraz receptorami zmiatającymi klasy B typ 1 (SR-B1, ang. scavenger).
Kliniczne zastosowanie kwasu nikotynowego ma 50-letnią historię, od kiedy to w badaniu Coronary Drug Project zwrócono uwagę na jego korzystne działanie na profil lipidowy – w późniejszych latach zdefiniowane jako czynnik terapeutyczny korzystnie modyfikujący wszystkie typowe dla dyslipidemii aterogennej zaburzenia gospodarki lipidowej (National Cholesterol Education Program). W standardach kardiologicznych dolną granicą normy dla stężenia cholesterolu HDL u mężczyzn jest 40 mg%, dla kobiet 50 mg%. Do badania ARBITER 6-HALTS zakwalifikowano pacjentów z nieco wyższymi wartościami (< 50 mg% dla mężczyzn, < 55 mg% dla kobiet), sugerując, że wyższe wartości stężenia cholesterolu HDL powinny być brane pod uwagę dla określenia potrzeby wdrożenia leczenia hipolipemizującego. Ezetymib został zarejestrowany w 2002 r. przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) wyłącznie na podstawie zdolności do redukcji stężenia cholesterolu LDL, przez hamowanie absorpcji jelitowej cholesterolu przez enterocyty, przy stosunkowo korzystnym profilu działań niepożądanych. W chwili obecnej wydaje się, że mechanizm działania terapeutycznego ezetymibu jest bardziej złożony. Aktywna forma leku (glukuronian ezetymibu) hamuje najważniejsze dla przemian cholesterolu białka, np.: wewnątrzkomórkowy receptor Niemann-Pick C1-L1 (biorący udział w transporcie cholesterolu), acylotransferazę acyl-CoA:cholesterol, receptory zmiatające klasy B typu 1 (transport zwrotny cholesterolu). Jeden z postulowanych mechanizmów zakłada, że indukowane przez ezetymib zaburzenie zwrotnego transportu cholesterolu zależne od HDL może się przyczyniać do obserwowanego w badaniu paradoksalnego zwiększenia grubości kompleksu intima-media w tętnicach szyjnych przy obniżonym stężeniu cholesterolu LDL.
Wyniki badania nie podważają udowodnionej w wielu obserwacjach ze statynami skuteczności obniżania stężenia cholesterolu LDL w zapobieganiu progresji zmian miażdżycowych oraz występowaniu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie ARBITER 6-HALTS raczej kwestionuje skuteczność samego tylko obniżania stężenia cholesterolu LDL jako gwarancji efektu klinicznego. Autorzy badania podkreślają, że potrzebna jest ostrożność w stosowaniu ezetymibu w praktyce klinicznej, do czasu pełnej oceny całkowitych korzyści klinicznych wynikających z tej terapii.
Ograniczeniem badania ARBITER 6-HALTS jest zastosowanie oceny grubości kompleksu intima-media jako głównego punktu końcowego. Dane wskazujące na kliniczną skuteczność kwasu nikotynowego, oparte co prawda na niewielkiej liczbie zdarzeń sercowo-naczyniowych rejestrowanych w badaniu, potwierdzają jednak zasadność stosowania tej strategii leczenia. Należy podkreślić bardzo wysoką powtarzalność pomiarów grubości kompleksu intima-media w badaniu ARBITER 6-HALTS (najwyższa wśród dotychczasowych badań klinicznych). Przedstawione wyniki obserwacji dotyczącej porównania terapii ezetymibem oraz kwasem nikotynowym, dodanych do terapii statyną, wymagają dodatkowych danych, które być może przyniosą trwające obecnie badania.